栀黄止痛散外敷治疗急性痛风性关节炎*

王铭增，周子朋，郭会卿，张开，杜巧芳

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南省中医院，河南 郑州 450002

痛风是常见的代谢障碍性风湿病，主要原因是人体内不正常的嘌呤代谢和尿酸排泄，使患者体内过高的尿酸引起尿酸盐沉聚的一种异质性疾病[1]。急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis，AGA)是痛风病中最让人难以忍受的，也是临床上最常见的一种，它的发生是由于体内单钠尿酸盐(monosodium urate，MSU)晶体过多地沉聚在关节腔，从而导致关节炎症[2]。有研究发现，在AGA的发病过程中发挥不可或缺功能的是单核/巨噬细胞系统，在MSU晶体激发AGA发生的过程中由NLRP3炎性体刺激产生的白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)扮演了重要角色，是AGA发作的重要炎性因子[3-4]。同时，还有更多其他的炎性因子如IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等参与了AGA的关节炎性反应，具有不同的促进作用[5-6]。栀黄止痛散是全国名老中医王宏坤老师的经验方，在临床上消肿止痛的效果明显，治疗AGA疗效显著，目前，栀黄止痛散外敷对细胞炎性因子的影响报道较少。笔者采用栀黄止痛散治疗AGA疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年7月至2019年6月在河南省中医院风湿病科就诊的AGA患者60例，随机平均分为栀黄止痛散组和安康信组。栀黄止痛散组男27例，女3例；年龄23～62(42.53±9.26)岁；本次发作病程1～12(4.73±2.72) d。安康信组男28例，女2例；年龄25～64(41.17±7.74)岁；本次发作病程1～10(4.57±2.36) d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断和中医诊断分别参照：①美国风湿病学会与欧洲抗风湿联盟于2015年联合发布的痛风性关节炎的分类标准[7]；②国家中医药管理局于1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》[8]辨病为痛风病，辨证符合湿热蕴结证。

1.3 病例纳入与排除标准(自拟)(1)纳入标准：①同时符合以上西医和中医的两种诊断标准；②患者的年龄大于18岁且不超过65岁；③治疗期间未服用其他相似药物；④患者按研究要求进行治疗和复诊；⑤受试者知情且自愿参与本研究。(2)排除标准：①患有严重的肝肾功能受损、心脑血管疾病、消化系统疾病等其他内科疾病；②患病关节局部不适宜使用本次治疗所用外用药者；③患有其他风湿疾病者；④患有严重精神障碍，不能按要求治疗者；⑤孕期前后及哺乳期女性患者；⑥对本次临床研究所使用的栀黄止痛散和安康信过敏者。

1.4 治疗方法安康信组采用口服安康信(依托考昔片，国药准字 J20180057，60 mg)，首次疼痛发作确诊后立即给予服用，起始给予口服120 mg，第2天及以后每次60 mg，每日1次。栀黄止痛散组在安康信组治疗基础上给予栀黄止痛散外敷于肿痛关节处。栀黄止痛散是王宏坤教授应用多年的经验方，方药组成：栀子40 g，醋乳香30 g，醋没药30 g，黄柏30 g，赤小豆20 g，赤芍20 g，大黄35 g，土茯苓25 g，白蔹15 g，白芷15 g，木香20 g，姜黄25 g，萆薢30 g，天花粉30 g，冰片3 g，人工麝香0.5 g(药物来源于河南省中医院中药房)。使用时每次取30 g栀黄止痛散与蜂蜜置于小碗中，将其搅拌成糊状，取适量药物均匀涂抹于纱垫上，然后将其包裹于关节肿痛处，绷带固定，每日换1次。两组疗程均为两周。患者对相应治疗方案不能耐受，症状加重，需加用其他药物如糖皮质激素等，则对该患者的研究立即终止。

治疗期间嘱患者：①尽可能充分卧床休息，将患侧肢体适当垫高以促进消肿；②每日摄入足量的饮水；③饮食要避免辛辣油腻，禁止吸烟喝酒，忌食动物内脏、各种海鲜、豆制品等含有高嘌呤食物。

1.5 观察指标①视觉模拟评分(visual analoguescale，VAS)[9]，本病的主要特点之一就是受累关节的疼痛，因此，将患者疼痛的变化作为评价治疗效果的重要参考指标。分别在治疗前和治疗第3天、第7天、第14天让患者根据疼痛程度填写VAS表。②分别检测两组患者治疗前及治疗第7天、第14天血尿酸(uric acid，UA)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平及血清IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α 炎性细胞因子水平检测。检测方法严格按照试验设计时间对入组患者采血，通过离心法提取血清，于实验室中运用酶联免疫吸附测定法检测炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α。试剂盒由深圳欣博盛公司生产。ESR、CRP、UA采用本院检验科检测结果。③治疗前及治疗第7天、第14天检查血、尿、大便常规，肝、肾功能等安全性指标，出现异常情况随时记录，并及时采取措施。

1.6 临床疗效判定标准参考《中医病证诊断疗效标准》分为治愈、好转和无效3个等级[5]。治愈：症状消失，实验室检查恢复到正常范围内；好转：关节肿胀消减，疼痛缓解，实验室检查有改善；无效：症状及实验室检查无改善或加重。

有效率=(治愈+好转)/n×100%

2 结果

最终安康信组30例、栀黄止痛散组29例按治疗方案要求完成本次研究。1例患者因外敷栀黄止痛散出现局部皮肤过敏退出本次研究。

2.1 两组患者临床疗效比较安康信组有效率为80.0%，栀黄止痛散组有效率为96.6%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例

2.2 两组患者不同时间VAS比较治疗第3天，栀黄止痛散组比安康信组关节疼痛减轻明显(P<0.05)；治疗前VAS显著高于治疗过程各时间点，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时间VAS比较 分)

2.3 两组患者不同时间UA水平比较治疗第7天及第14天，栀黄止痛散组UA水平明显低于安康信组(P<0.05)；治疗前后各时间点两组组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，第7天时安康信组UA水平高于治疗前(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间UA水平比较

2.4 两组患者不同时间ESR、CRP水平比较治疗第7天及第14天，栀黄止痛散组ESR和CRP水平明显低于安康信组(P<0.05)；治疗前后各时间点两组组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组均呈下降趋势，见表4、表5。

表4 两组患者不同时间ESR水平比较

表5 两组患者不同时间CRP水平变化

2.5 两组患者不同时间血清炎性因子水平比较治疗第7天，栀黄止痛散组患者血清因子明显低于安康信组(P<0.05)。治疗后各时间点两组组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组均呈下降趋势，见表6-表9。

表6 两组患者不同时间IL-1β水平比较

表7 两组患者不同时间IL-6水平比较

表8 两组患者不同时间IL-8水平比较

表9 两组患者不同时间TNF-α水平比较

3 讨论

本病在中医学上将其归类为“痹病”范畴，其发作期主要表现为发病关节的红肿热痛，通常伴有过量食用肥甘厚腻或者大量饮酒的饮食行为。邓运明指出，痛风其本在于脾胃运化功能受损，其标在于湿热痹阻关节，虽然痛风属于中医“痹证”范畴，但其特别之处在于痛风每次发作均与饮食不节有关[10]。宋欣伟认为，痛风的病因是平素对膏粱肥厚之品食用不节，再加上对外界风寒湿邪不能抵御，三邪相互夹杂侵犯入体，导致寒湿郁而生热，湿邪困脾，化为痰浊，毒邪阻络以致气血津液不畅，脉道受阻，邪留关节，发为痹痛[11]。红肿热痛在中医理论中通常为湿邪和热邪侵袭的表现，而不良的饮食习惯则会造成脾胃的运化不利，从而内生湿热，二邪蕴结阻于关节从而引发关节的红肿热痛，所以中医通常将此病辨证为湿热蕴结证。治疗本病首先要清热利湿，湿热清则经络通，然后要活血化瘀，瘀血去则气血行，最后要通络止痛，经络通则痹痛除。栀黄止痛散是全国名中医王宏坤教授根据多年的骨伤科临床用药心得总结而成的经验方。方中重用栀子、大黄，有很好的清热凉血作用；黄柏清热燥湿；萆薢、土茯苓利湿化浊[12]，佐以冰片、人工麝香清热化浊。上药用蜂蜜调和均匀后外敷局部，具有较好的消肿止痛功效。现代药理学研究表明，大黄可以通过抑制靶向蛋白阻止炎症信号的传递，进而发挥抗炎作用[13]；栀子中的栀子苷可抑制小鼠模型的炎症反应[14]；萆薢、土茯苓具有较好的降尿酸作用[15]；冰片具有显著的抗炎镇痛作用[16]。

徐晓辰等[17]研究发现，AGA的发生过程与 IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等炎性因子的介导有很大的相关性。IL-1β由NLRP3炎性体促进产生，在患者AGA发病过程中起到了极大的促进作用，是炎症反应的激发因子[18-19]。IL-6主要由患者受累关节的内皮、软骨及滑膜细胞生成，对体内的多种炎症反应均产生影响，不限于AGA[20]。IL-8在各类炎性因子中作为一个趋化因子，对于体内多种炎性细胞具有激活作用[21]。TNF-α是由多种免疫细胞产生的炎性介质，参与了多种炎症反应。有研究报道，其广泛参与了AGA炎症反应发生、发展的整个过程[22]。黄阳等[23]通过研究表明，西药治疗时配合中药口服可以促进血清IL-1β和 TNF-α 水平降低。庞学丰等[24]通过动物实验表明中药汤剂可以有效降低大鼠血清中IL-6和IL-8水平。陈兴华等[25]通过临床研究发现，中药外敷可以有效降低AGA患者体内IL-1β、IL-8的水平。

本研究发现，栀黄止痛散组有效率为96.6%，安康信组有效率为80.0%，两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗第3天，栀黄止痛散组的VAS低于安康信组(P<0.05)；治疗第7天、第14天，栀黄止痛散组UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β均低于安康信组(P<0.05)；治疗第14天，栀黄止痛散组UA、ESR、CRP水平低于安康信组(P<0.05)。两组治疗后各时间点以上指标与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

综上，栀黄止痛散外敷治疗急性痛风性关节炎疗效显著，可显著降低患者血清炎性因子、ESR、CRP、UA水平，显著改善患者临床症状。