HPV16/18阳性直接转诊阴道镜策略的价值＊

黄宁 白华 林晓琰 黄丽英 梁雯

宫颈癌是严重危害妇女健康的恶性肿瘤，在妇女肿瘤病中，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌。全球范围内，每年有约50万宫颈癌新发病例，我国每年新发病例约13万，占全世界宫颈癌新发病例的1/4以上。大量研究证实，高危型人乳头状瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈癌发生发展中的基本因素和必要条件，而其中高危16/18型感染引起70% 的宫颈癌[1-2]。

所以，目前对高危16/18型感染者采用立即转诊阴道镜的措施。但是，单纯的HPV筛查往往敏感度高，而特异度较低，其结果往往会给临床医生进一步治疗带来困惑，相当一部分医师会采取过度的治疗方式，这样会给患者的身体和心理带来许多伤害。本研究以在笔者所在医院就诊并检查的HPV16/18阳性患者为研究对象，了解其宫颈癌及癌前病变的患病情况，现报告内容详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月-2018年12月在笔者所在医院就诊，经HPV分型检测出单纯HPV16或HPV18型DNA阳性的200例患者作为研究对象。纳入标准：有性生活史，行宫颈癌机会性筛查，临床无症状，妇科检查未见明显异常。排除标准：既往有宫颈及阴道癌变及癌前病变，全子宫切除，先天性无阴道。患者年龄22～72岁，平均（35.43士8.90）岁。该研究经医院伦理委员会批准，患者自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

检查前24 h禁止性行为，3 d内不可冲洗生殖道，对生殖道禁止用药。患者在检查时均使用一次性宫颈脱落细胞采集器，在患者宫颈处顺时针旋转3～5周采集上皮细胞样本，放置样本管内多次搅拌后进行检查。HPV-DNA检测方法：cobas 12+2 HPV（PCR荧光法）。阴道镜检查及宫颈活检：在患者知情同意的情况下，由2名经过阴道镜专业培训的专职医师对HPV16/18型阳性患者进行阴道镜检查。阴道镜操作流程：（1）用生理盐水涂抹及清洁宫颈表面，调整放大倍数；（2）用5% 冰醋酸敷盖在宫颈表面1 min，循序暴露检查部位即转化区、上皮、血管等处的变化及阴道壁情况直到醋酸作用后 3 min；（3）Lugol’s液，涂抹宫颈及阴道。

1.3 观察指标及评价标准

在上述检查过程中观察宫颈外观是否正常，形态是否有改变，是否有粗白上皮，出现及消退时间，有无镶嵌、点状血管、异形血管，碘试剂是否着色，在阴道镜观察异常处取活检，如阴道镜检查无异常，则在鳞柱交界处取3、6、9、12点活检，如阴道镜下3型转化区，则行宫颈管搔刮术，将所取组织存放在10% 福尔马林溶液中，并加以固定，做成切片使用显微镜进行观察并诊断，诊断结果分为：宫颈黏膜慢性炎，低级别鳞状上皮内瘤变（LSIL），包括CINⅠ、CINⅡ，P16（-），高级别鳞状上皮内瘤变（HSIL），包括CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、原位腺癌（AIS）、鳞状细胞癌、腺癌。

1.4 统计学处理

本次研究数据采用SPSS 23.0软件处理，计数资料计数资料以率（% ）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HPV16/18型感染者宫颈病变患病率比较

200例HPV16/18型感染者中，经病理确诊宫颈黏膜慢性炎85例（42.5% ），LSIL[CINⅠ/CINⅡ，P16（-）]56例（28.0% ），CINⅡ，P16（+）31例（15.5% ），CINⅢ 21例（10.5% ），宫颈鳞癌7例（3.5% ），HSIL占比为29.5% （59/200）。其中，HPV16型感染者147例，HSIL 54例，占比36.73% ，HPV18型感染53例，HSIL 5例，占比9.43% ，HPV16型感染者宫颈HSIL患病率高于HPV18型，差异有统计学意义（χ2=13.960，P=0.000）；HPV16型宫颈癌患病率为4.08% （6/147），HPV18型宫颈癌患病率为1.89% （1/53），两组宫颈癌患病率比较差异无统计学意义（χ2=0.556，P=0.456）。

2.2 不同年龄HPV16/18型感染者宫颈病变情况比较

将研究者根据年龄分为5组，每组HSIL患病率分别为17.86% （5/28），26.53% （26/98），38.89% （21/54），33.33% （5/15），40.00% （2/5），差异无统计学意义（χ2=3.525，P=0.474）；将患者以40岁为界，分为＜40岁组及≥40岁组，＜40岁组HSIL患病率为24.60% （31/126），≥40岁组37.84% （28/74），差异有统计学意义（χ2=3.926，P=0.048），见表1。

表1 不同年龄HPV16/18型感染者宫颈病变情况比较 %

2.3 阴道镜下不同转化区类型宫颈病变情况比较

在阴道镜下，转化区或移行带分为3型；本研究结果显示，Ⅰ型转化区HSIL患病率为21.59% （19/88），Ⅱ型转化区为21.05% （8/38），Ⅲ型转化区为43.24% （32/74），Ⅲ型转化区HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型转化区，差异有统计学意义（ χ2=10.671，P=0.005），见表2。

表2 阴道镜下不同转化区类型宫颈病变情况比较 %

2.4 阴道镜检查结果

阴道镜下对宫颈病变的判读结果分为正常、HPV感染，低度病变、HSIL、癌或可疑癌五类。将正常、HPV感染、低度病变对应病理结果的黏膜膜慢性炎、CINⅠ/CINⅡ，P16（-），将HSIL、癌对应病理结果CINⅡ，P16（+）、CINⅢ、AIS、鳞状细胞癌、腺癌，以病理检查结果为金标准，阴道镜下对宫颈高级别病变的敏感度为89.83% ，特异度为80.14% ，见表3。

表3 阴道镜检查结果 例

3 讨论

3.1 HPV16/18型检测在宫颈病变检测中的作用

流行病学研究显示，世界范围内，子宫颈癌中最常见的HPV感染亚型为HPV16（57% ）、HPV18（16% ）[3]，因此，有研究将HPV16/18的基因分型方法作为子宫颈癌筛查的初筛手段，对HPV16/18阳性患者直接行阴道镜检查，从健康角度及社会经济学角度进行评价，具有较高的性价比[4]。在2015年美国阴道镜及子宫颈病理协会（ASCCP）和美国癌症协会（ACS）发布的子宫颈癌筛查临床指南中，提出了以HR-HPV检测作为子宫颈癌筛查的方案，并推荐HPV16/18阳性患者直接行阴道镜检查[5]，2017年发布的中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识中，也持有相同观点[6]。在本研究200例HPV16/18型感染者中，HPV16型感染者宫颈HSIL患病率高于HPV18型，差异有统计学意义（χ2=13.960，P=0.000），两组宫颈癌患病率比较差异无统计学意义（χ2=0.556，P=0.456），将患者以40岁为界，＜40岁组HSIL患病率为24.60% （31/126），≥40岁组37.84% （28/74），差异有统计学意义（χ2=3.926，P=0.048），年龄对于高级别患病率有一定影响，提示即使是对于HPV16/18型的感染者，也可以个体化的处理，判定是否可以进行进一步的分流和管理。

3.2 阴道镜诊断宫颈病变的价值

阴道镜能够将观测到的图像放大10～60倍，发现肉眼不能发现的微小病变，通过醋酸及碘试验能更好地对患者宫颈病变情况进行观察，有助于提高宫颈、生殖器等病变检出率，达到早诊断、早治疗的目的[7]。阴道镜重点需要记录的是关于病变的图像信息特点[8-9]。阴道镜指导下的定位活检术，在患者宫颈癌早期的临床诊断中具有十分重要的作用和价值，但是会受到检查者的经验及水平影响。不同的检查者对镜下的异常图像认识会有所不同，对阴道镜图像的描述、解释及阴道镜下的诊断具有一定的主观性，导致存在一定的漏诊及误诊情况，影响宫颈癌患者的早期治疗[10]。Stuebs等[11]研究表明，对CIN进行阴道镜下活检诊断的效果不显著，漏诊率与误诊率均较高。目前，对于阴道镜检查未发现异常时，是否对患者进行活检存在着争议。Pretorius等[12]研究发现，37% CIN2+病变是在阴道镜观察下未见异常的象限中随机活检发现的。乔友林等[13]对山西的1997例妇女同时进行多种宫颈病变筛查方法的随机双盲研究，结果提示阴道镜检查的敏感性和特异性要低于宫颈液基细胞学及HPV筛查。孔北华等[14]研究发现，阴道镜对宫颈癌前病变的检测敏感性与醋白上皮厚度相关，当醋白上皮厚度＞441 μm者，阴道镜检测癌前病变的敏感性为94% ；而醋白上皮厚度＜139 μm者，其敏感性为31% 。因此，有学者认为，阴道镜下异常象限活检+正常象限鳞状交界处活检+宫颈管搔刮术是阴道镜诊断宫颈病变的“黄金标准”[15]。本研究结果显示，阴道镜下对宫颈高级别病变的敏感度为89.83% ，特异度为80.14% ，而阴道镜下Ⅲ型转化区HSIL患病率高于Ⅰ型和Ⅱ型转化区，这也提示，在宫颈检测未见异常时，对于不能暴露于视野下的宫颈管内病变，作为观察性检查工具的阴道镜有局限性，可考虑行宫颈管搔刮术以提高宫颈高级别病变的检出率。

综上所述，针对目前HPV16/18型感染直接转诊阴道镜的处理，受到阴道镜的局限性、宫颈转化区等相关因素的影响，可考虑是否可以对相关人群进行进一步的分流，减少阴道镜的转诊率，降低过度治疗风险。