泼尼松联合CTX治疗牛津病理分型为C1/C2的中等量蛋白尿的IgA肾病的疗效观察

(蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233000)

IgA肾病( IgA nephropathy，IgAN)又称Berger’s病，是世界范围内发病最广的原发性肾小球疾病，也是中国原发性肾小球疾病中最常见的病理类型[1]。Xin X等[2]报道我国发病率约为28.1%。目前已知，肾小球系膜区的IgA沉积是IgAN的共同免疫病理特征，但其他病理改变、临床表现、以及致病机制均多样，预后也相差甚远。约30～40%患者可进展为终末期肾脏病[3]。近来国内外均有研究认为，少量新月体的形成是IgAN患者肾功能进展及肾脏预后不良的危险因素[3-4]。现在广泛采用的2012年KIDGO针对IgAN的治疗指南，并未涉及到有少量新月体的IgAN[5]。因此，目前针对含有少量新月体的IgAN的治疗仍然没有定论。在本研究中，我们观察泼尼松联合环磷酰胺(CTX)治疗这类IgAN患者的临床疗效及安全性，为病理分型为C1/C2的IgAN的治疗及预后提供一定的依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 纳入2017年1月—2018年12月在蚌埠医学院第一附属医院被确诊为原发性IgAN患者共64例。纳入标准如下：①年龄在18～70岁之间；②中度蛋白尿(24 h尿蛋白定量：1.0～3.5 g/24 h)；③经我院肾活检证实为IgAN，且牛津病理分型为：C1或C2；④eGFR>30 ml/min；⑤最近3个月内未使用皮质类固醇或免疫抑制剂。排除标准如下：①各种继发性IgAN，如过敏性紫癜、肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、糖尿病、系统性红斑狼疮、肿瘤、牛皮癣、强直性脊柱炎等所致的IgAN；②恶性肿瘤；③严重感染；④肝功能异常或对治疗过敏者；⑤怀孕或哺乳；⑥严重并发症。该研究已经过蚌埠医学院第一附属医院医学伦理委员会审查批准(IRB：BYYFY-2019KY07)，所有参与者均签署了知情同意书。

1.2 肾脏病理 肾脏组织病理学检查：肾穿刺活检收集患者肾脏组织，分别作光镜、免疫荧光镜、电镜检查，病理标本送至第三方检测中心金域医学检验机构完成。病理诊断按照2017年的IgAN牛津分型更新意见[6]：①系膜细胞增生(M0/1)：50%肾小球系膜区超过3个系膜细胞即为M1；②内皮细胞增生(E0/1)：无或有；③节段性硬化或粘连(S0/1)：无或有；④肾小管萎缩或肾间质纤维化(T0/1/2)：<25%为T0，25%～50%为T1，>50%为T2；⑤新月体(C0/1/2)：无新月体为C0，有新月体，比例<25%为C1，有新月体，比例>25%为C2。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料 收集所有入组患者临床资料，包括年龄、性别、收缩压(kPa)、舒张压(kPa)、24 h尿蛋白定量(24 h u-Tp)、血肌酐，评估的肾小球滤过率(eGFR)[ml/(min·1.73m2)，根据CKD-EPI公式计算]。治疗过程中，定期复查上述各项指标。

1.3.2 治疗方法及分组 根据治疗方案的不同，将患者随机分为观察组和对照组。观察组治疗方法：予0.5 mg/kg·d的泼尼松治疗，6～8周后逐渐减量，以每2周减5 mg速率逐渐减量，当减至20 mg/d时，以每4周减5 mg的速率逐渐减量，并逐渐撤停，同时联合应用CTX，CTX应用方法为每次0.75 g/m2体表面积，每3周应用1次，总累积量为6～8 g。对照组治疗方法：单用泼尼松治疗，方法同观察组。两组均给予患者能耐受的最大剂量的ACEI或ARB治疗，尽量保证血压维持在11.97/7.98～17.29/10.64 kPa之间，并无明显头晕、黑朦等低血压临床表现。

1.4 随访指标和疗效判断 随访各组患者24 h u-Tp、血白蛋白、血肌酐、eGFR。分析在第6、12个月时患者病情缓解情况。IgAN缓解标准为：采用2012年KDIGO发表的“肾小球肾炎临床实践指南”制定的标准[5]：①完全缓解：24 h u-Tp<0.3g，且血清白蛋白正常，血肌酐正常；②部分缓解：0.3 g≤24 h u-Tp<3.5 g，且尿蛋白排泄量较前减少≥50%，血清白蛋白正常或较前升高，血肌酐正常；③未缓解：未达到上述缓解标准。评估各组患者的治疗效果，分析不同治疗方案的完全缓解率、部分缓解率及总有效率。

1.5 不良事件与安全性 观察全因死亡率、感染、消化道出血、骨折、新发的糖尿病的发生情况。分析不同治疗方法，导致患者并发症的发生率。

1.6 终点事件 随访终点包括首次出现eGFR下降25%、首次出现eGFR下降50%、ESRD(定义为需要维持性透析或肾移植)，或者因肾脏疾病死亡。

2 结果

2.1 两组患者基线情况 纳入本研究的64例患者，根据治疗方法不同分为两组，其中对照组30例，观察组34例。两组的基线资料年龄、性别、收缩压、舒张压、血肌酐、eGFR、24 h u-Tp水平以及血白蛋白没有统计学差异。肾脏病理方面，两组M1、E1、S1、T0、T1、T2构成比差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 治疗后，两组24 h u-Tp和血清白蛋白水平的比较 治疗前，观察组和对照组的24 h u-Tp水平、血白蛋白水平比较均无差异(P>0.05)。治疗6个月、12个月后，观察组24 h u-Tp水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后，两组24 h u-Tp水平均较治疗前下降(P<0.05)。治疗6个月和12个月后，观察组血白蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，治疗后，观察组血白蛋白较治疗前上升(P<0.05)，见表2，表3。

表2 两组治疗前后24 h u-Tp水平比较

2.3 两组临床缓解率比较 治疗6个月后，观察组和对照组完全缓解率总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组部分缓解率为23.53%，对照组为13.33%，两组部分缓解率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12个月后，观察组和对照组的总有效率、完全缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组部分缓解率为17.65%，对照组为20.00%，两组部分缓解率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组治疗前后血白蛋白水平比较

表4 两组治疗对临床缓解率的影响

2.4 终点事件 在12个月的观察期间，观察组有2例(5.88%)肌酐清除率下降25%，无患者肌酐清除率下降50%，无患者进入ESRD或行肾移植。而对照组有4例(13.33%)肌酐清除率下降25%，2例(6.66%)肌酐清除率下降50%，1例(3.33%)进入ESRD，两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。Kaplan-Meier生存分析提示两组肌酐清除率下降25%差异有统计学意义(Log Rank χ2=4.068，P=0.044)，见图1。

表5 两组治疗对eGFR的影响

2.5 不良事件 随访期间观察组发生24例感染，严重感染4例，其中败血症1例，肺部感染3例。而对照组发生11例感染，其中严重感染2例，为肺部感染。观察组感染总人数高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。但是两组在上呼吸道感染、肺部感染、败血症、急性胃肠炎、皮肤感染及急性膀胱炎等方面差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间，两组均无新发糖尿病、骨折、消化道出血及死亡病例。见表6。

注：1：观察组；2：对照组。Kaplan-Meier生存分析提示：两组肌酐清除率下降25%的生存分析函数，差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组治疗对感染的影响

3 讨论

IgAN临床表现各异，可表现为较轻的镜下血尿，也可表现为快速进展的肾衰竭。多年来，肾脏病学界对IgAN的最佳治疗方案未达成共识。2012年KDIGO指南以及2016年日本肾脏病学会发表的慢性肾脏病临床循证指南[7]均建议：若尿蛋白持续>1 g/d，建议口服醋酸泼尼松(龙)或糖皮质激素冲击治疗，但两者治疗建议均未参考IgAN的病理特点。

近几年有几项大型临床研究，包括VALIGA研究[8]和TESTING研究[1]，均提示糖皮质激素治疗对患者蛋白尿和肾功能具有一定的保护作用，但是应用足量糖皮质激素，可能增加不良反应的发生，其中主要是严重感染的发生率增加。国内有单用免疫抑制剂治疗IgAN[9-10]，或免疫抑制剂联合小剂量糖皮质激素[11-14]治疗IgAN，取得一定的疗效；也有研究证明免疫抑制剂的使用与较多不良事件有关[15]。同样，这些研究均未将IgAN的病理特点纳入治疗决策。因IgAN的发病常与扁桃体炎的发生有关，曾有观念认为行扁桃体切除可有效治疗IgAN，但越来越多的证据认为扁桃体切除并不一定能阻止IgAN的进展[16]。

2017年IgAN分类工作组发表了牛津分型的更新意见。意见认为病理分型为C1的患者，如果不使用免疫抑制剂，比病理分型为C0的患者肾脏预后差，但是如果使用免疫抑制剂的话，两组预后则无明显差异。因此工作组认为，新月体(C)是IgAN患者临床结局的预测因子[17]。本研究比较了泼尼松联合CTX和单独应用泼尼松治疗这类含有少量新月体、临床表现为中等量蛋白尿的IgAN患者的疗效，并观察治疗过程中可能出现的并发症，探讨中等剂量糖皮质激素联合CTX治疗病理类型为C1/C2的中等量蛋白尿的IgAN患者的疗效及安全性。为含有少量新月体的IgAN的治疗方案的选择提供一定临床证据。

在我们的研究中，对照组和观察组基线的年龄、性别、收缩压、舒张压、血肌酐、估算的肌酐清除率、血白蛋白、24 h u-Tp及牛津分型的MEST积分均没有统计学差异。观察组在治疗6个月时，尿蛋白定量较治疗前明显减少，治疗12个月时进一步减少；而对照组，在治疗6个月时，尿蛋白定量和治疗前比较无明显减少，治疗12个月时，方较前明显减少。两组之间相比，治疗后观察组的尿蛋白定量明显低于对照组，提示泼尼松联合CTX治疗，蛋白尿水平明显低于单独泼尼松治疗，且起效更快。治疗6个月后，观察组血白蛋白水平较治疗前明显上升，治疗12个月后，血白蛋白水平进一步上升；而对照组治疗后，血白蛋白水平无明显变化。两组之间比较，治疗后观察组血白蛋白水平明显高于对照组。治疗后6个月和治疗后12个月，观察组尿蛋白完全缓解率均明显高于对照组，总有效率也明显高于对照组。提示对于牛津病理分型为C1/C2，临床表现为中等量蛋白尿，且eGFR>30 ml/min的IgAN患者，泼尼松联合CTX治疗，疗效优于单独泼尼松治疗。在12个月的治疗期间，观察组有2例肌酐清除率下降25%，无患者肌酐清除率下降50%，无患者进入ESRD或行肾移植。而对照组有4例肌酐清除率下降25%，2例肌酐清除率下降50%，1例进入ESRD。该结果提示潜在的肾脏获益，但可能因随访病例数较少，随访时间短，两组肌酐清除率下降相比，无统计学意义。Kaplan-Meier生存分析提示，泼尼松联合CTX治疗后肌酐清除率下降25%发生率较单独应用泼尼松治疗低，差异有统计学意义，提示泼尼松联合CTX治疗对患者肾功能有潜在保护作用。

本研究发现，观察组感染发生率要高于对照组，提示泼尼松联合CTX治疗时，需警惕并预防感染等并发症的发生。CTX是细胞周期非特异性药物，与糖皮质激素合用，可用于治疗免疫性疾病，但有导致骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎等副作用可能，尤其是其性腺毒性作用[18]，因此，对于育龄患者，需谨慎使用。

由于本研究是单中心分析，且病例数较少，随访时间短，研究结论仍然需要大样本、多中心、更长期随访研究来进一步验证。后续我们将纳入更多病例，以及延长随访时间，以期纠正因病例数太少，随访时间过短，可能引起的误差。