软膏剂常用优化方法的研究进展

王 恒 赵雪芹,2 刘欣欣 朱春玲 王 磊*

1.河南科技学院动物科技学院，河南 新乡 453003；2.乌克兰苏梅农业大学兽医学院，乌克兰 苏梅 40021

外用膏剂是选用相宜的基质与药物，采用适宜工艺制成专供外用的半固体或近似固体的一类制剂。软膏剂指药物与适宜基质均匀混合从而制成的具有一定稠度的半固体外用制剂，是将主药与其适宜基质混合而成的半固体型外用制剂。软膏作为一种经典的常用制剂，能够有效将基质本身特定与主药相结合，具有包容性强、携带方便和良好发挥药效等特性[1-2]。随着医疗行业的发展，软膏剂经常应用于术前准备和术后恢复，然而，如何根据临床需要选择合适的基质，采用不同的制作工艺，赋予软膏独特的特性以达到较好药效的目的，是当前软膏制剂的难题。文章主要针对软膏剂的新型基质、制备工艺的优化和质量控制三方面进行综述，以期为新型软膏剂的研发提供理论参考。

1 基质选择

软膏是一种高粘度的外用药物或非药物形式的药物疗法，软膏的药用效果一定程度上依赖于基质的选择。基质作为软膏的载体，不仅起着承载药物、赋予软膏适宜的理化特性等作用，还对其质量和疗效都起着重要作用。软膏剂常用基质有油脂性基质，乳剂型基质和水溶性基质。软膏基质取决于配方的选择，常用的水溶性基质包括卡波姆、聚乙二醇(PEG)等，PEG基质具有不刺激皮肤、吸湿性强等优点从而被多数厂家采用[3]。

1.1 透皮吸收剂的选择 基质软膏治疗中，皮肤表面的吸收取决于几个因素，例如皮肤渗透性、皮肤水合程度、接触时间、皮肤温度、表皮损伤、皮肤酸碱度以及药物饱和度[4]。此外，基质自身的渗透性以及在水中的扩散性具有重要作用。皮肤的透过实验是评价软膏制剂透皮吸收特性的一种重要方法，包括在体实验和离体实验。Franz扩散池实验是评价透皮吸收性的主流方法之一，张建明等[5]利用Franz扩散池证明采用O/W型基质制备的氢化可的松药物对离体大鼠皮肤具有较高的透过率。为提高软膏使用效率，常添加透皮吸收剂。透皮吸收剂虽可促进药物的透皮吸收，但同时对软膏的外形及理化特性有较大的影响。常用的透皮吸收剂主要包括薄荷醇、氮酮和油酸等[4]。三七跌打软膏处方的筛选，用体外透皮实验考察1%～5%薄荷醇对药物渗透的影响，发现3%的薄荷醇浓度最为理想[6]。氮酮作为近年来普遍的透皮吸收剂，其对皮肤本身的刺激性弱，能显著提高亲水和亲油性药物的吸收。油酸可破坏皮肤角质层结构进而促进药物渗透。此外，促渗剂的适当组合也能显著提高药物的渗透性。

1.2 特殊基质的选择 随着软膏剂的不断发展，传统的软膏基质很难满足特殊药物的需求。在抗感染方面，人们发现植物酚类物质具有抗菌、抗氧化和抗细菌增殖等活性。Denial M等[7]利用酚类脂质(腰果酚)合成多种偶氮两亲物并自组装成超分子纳米结构，发现具有抗多重耐药白色念珠菌的潜在抗真菌活性，另一种自组装纳米颗粒由姜黄素(一种多酚)制备的乳膏，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌活性。表明由可再生酚及其无水凝胶制剂合成的共聚物的一种新型软膏基质，可以加速愈合过程甚至可通过抗炎、抗菌膜、抗微生物和药物递送的多靶点作用来增强软膏的活性。人们发现基质在修复皮肤损伤方面具有重要作用。众所周知，生物活性玻璃能够促进肉芽组织的生长，而金纳米粒子能够加速伤口愈合，包括组织再生、结缔组织形成和血管生成。然而，采用生物活性玻璃和金纳米粒子(AuNPs)作为软膏基质是否能够增强皮肤自我修复尚属未知。Mrza S M等[8]评估实验大鼠模型使用生物活性玻璃(BG)和BG-AuNPs复合物的凡士林软膏对皮肤伤口愈合的影响，发现其能够促进血管增殖和伤口再生，与传统的凡士林软膏相比，这种新型的复合纳米软膏具有多种优势，有望成为促使伤口愈合的候选药物。虽然，其生物活性物质较贵，但仍然证明了生长因子功能化生物材料结合软膏剂的可能性。传统中草药历来是解决病原菌抗药性的研究热点，Loyo Casao T R等[9]通过以巴豆树皮做成的药物软膏作用于白细胞介素-10敲除小鼠，发现这种独特的传统药物能够促进伤口愈合，并具有抗出血和抗炎症功能。甘草在古时便有创伤修复的疗效，崔鑫等发现甘草提取物中存在对大肠杆菌生物膜抑制作用的成分，由此制成的甘草软膏可以有效的起到抗感染的作用[10]。因此，在软膏的制备过程中采用合适的基质，添加不同的成分对不同的病状能够起到较好的治疗效果。

2 软膏剂制备及工艺优化

2.1 基质配方优化 基质中各成分比例的选择对软膏剂药效释放、经皮吸收及质量控制均具有重要的影响。在基质配方的优化中常使用正交实验或单因素实验法设计实验，制定评价标准以期获得最佳的软膏剂。徐娇等以硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠为可变因素设计正交试验获得白藜芦醇软膏剂的最佳配方[11]。刘思延等[12]以高温、低温、离心和外观性状为评价标准选出最佳基质处方，并进行单因素考察，在得出的结果上采用 Box-Behnken 设计，从而确定软膏使用 O/W 型基质，且最佳基质的配比单硬脂酸甘油酯∶吐温-80∶白凡士林 为0.8∶4∶3。

2.2 制备工艺优化 软膏剂是有多种成分构成的复杂体系，膏中各成分相对结合形成有效作用，软膏剂的制备应遵循适当的用量和临床使用。传统的软膏制备通常使将水相混入油相作为基质与主药混合、灭菌、分装而得，如图1所示[13]。但随着软膏剂的应用越来越多形化，人们开始针对软膏的特性使用不同的制备工艺。D-最优混料设计是一种可确保在总体积不变的情况下得出各个成分最佳比例的新型设计法。在整个制药操作过程中，所有成分的均匀混合至关重要。由于混合效率低和混合器设计不当，聚集物的形成和药物在基质中不均匀分布是面临的潜在挑战。热熔挤出技术(HME)是近些年刚从国外引进的药物传递技术用以提高药物的溶解度和生物利用度， HME 技术被广泛用于固体分散体的制备，有望成为提高软膏后期稳定性的主要手段[14]。Bhagurkar A M等[15]利用热熔挤出技术(HME)开发软膏制剂发现通过改变HME的不同工艺参数如进料速度、螺杆速度和料筒温度可以增加产品效益，减少生产时间。在制备软膏的实际过程中，人们常常青睐于亲水软膏基质。多数情况下，减小乳滴尺寸往往有助于提高软膏的实际应用性。离子液体技术，是一种新兴软膏制备技术，通过离子液体/酸/胺和氢键相互作用的平衡反应达到增强药物在皮肤疏水区域的吸收能力。研究[16]发现，采用新的药物传递系统—离子液体透皮系统(ILTS)，能够成功优化凡士林软膏并增强了其治疗炎症的作用。此外，软膏剂的制备还可采用研合法、热熔法、乳化法等方法，实际应用中，应根据软膏剂的类型、制备量及设备条件选取适当的方法。

3 软膏的质量标准

软膏剂的质量控制需要高水平和高强度的分析支持，以确保其有效性和安全性。由于制药业在世界范围内的快速发展，低成本、高效、快速的药品质量检测方法具有重要价值，是目前国内外研究的热点问题，除了对外观性状、酸碱性、安全性等常规性质检测外, 在含量测定等方面也有创新发现，使软膏剂的制备具有更加完善的控制标准。

3.1 定性方面 软膏剂定性主要是观察外观形状，黏稠度和涂展性等理化特性。复杂制剂的开发和评价具有挑战性的。因此，了解它们的理化性质至关重要，具体评价指标参照表1。深入了解软膏的物理化学特性(流变参数、药物含量和含量均匀性、成品软膏中原料药的颗粒大小)以及体外药物释放试验(IVRT)中的重要参考因素(膜、释放介质、方法比较、释放动力学和鉴别能力)对于软膏后期的药效有着至关重要的作用[17]。中药软膏剂常用薄层分析法，薄层分析法是一种对小分子物质快速分离和定性分析的方法，常用于软膏剂系的定性等方面。姬涛等[18]采用甲苯 - 丙酮 (5∶1)对青鹏软膏进行定性分析，发现供试品色谱与对照药材色谱相应位置有相同斑点，重现性好。王姝倩等[19]以环已烷-甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶5∶0.5∶0.1)为展开剂，成功对处方中紫草与大黄进行定性分析。薄层分析法具有操作简单、显色标准、分析速度快等优势，但由于设备的局限性对大分子物质分析能力较弱，实验结果易产生偏差。此外，显微鉴别、荧光鉴别、理化鉴别和纸层色谱等方法也常用于软膏剂的定性分析。

表1 软膏剂定性考察指标

3.2 定量方面 目前软膏含量测定有多种方法，本文主要针对近红外光谱法、紫外线分光光度法和高效液相色谱法进行论述。

3.2.1 近红外光谱法 近红外光谱主要用于原料测试、质量控制和过程监控的药物分析。与传统的分析方法相比，近红外光谱具有检测速度快、样品制备少、分析成本低、远程测量能力(使用光纤探针)以及从单一光谱预测化学和物理性质等特点。近红外光谱成为一种耗时少、非预处理和无损分析样品的有效工具。Peerapattana J等[20]利用近红外光谱定量分析亲水软膏中的α-芒果苷，准确预测极低浓度亲水软膏中的α-芒果苷含量。当然，近红外光谱定量测定也具有一定的局限性，近红外强度必须根据样品的药物特性(如浓度和片剂硬度)进行校准，并且不能给出任何其他特性的信息。

3.2.2 紫外线分光光度法 软膏剂基质一般由多种成分组成，含有的活性基团较多，紫外线分光光度法能够增强其精确性。紫外线分光光度法可以结合所有物质的特殊波长，减少样品检测的错误率。在软膏剂含量的测定中，紫外线分光光度法不需要将软膏各组分分离便可直接测量，避免了因基质与主药分离后带来的可能性反应。吴迪等[21]通过最大吸收波长的测定，可行性考察与标准曲线的对比，证实其在复方软膏剂过氧苯甲酰含量的测定具有可信性。紫外线分光光度法操作简单，灵敏度高，因而广泛应用于软膏含量测定。

3.2.3 高效液相色谱法 高效液相色谱法(HBLC)是近年来最主要的方法之一，其具有高效、高速、高灵敏度、高选择性等特点，在医药化工等行业中起着重要作用。近年来，已报道使用高效液相色谱法测定多种维生素制剂中泛酸钙和其他维生素，Havlíková等[22]利用HBLC在214 nm处使用分析柱Hypersil ODS进行紫外检测，用于泛酸钙和外用乳膏中存在的两种防腐剂的分离和测定。师桂英等[23]利用高效液相色谱法，色谱柱为Inertsil ODS-3 C18，流动相为以0.05%甲酸水溶液：乙腈(30∶70)，测出紫草软膏中主要成分左旋紫草素以及β,β′-二甲基丙烯酰阿卡宁以及其含量，为紫草软膏日后质量评价标准提供可行性方案。梁存军等[24]利用HPLC以乙腈-0.1%磷酸(3∶97)为流动相实现了盐酸麻黄碱的良好分离。Johnston S E等[25]设计一种反向高效液相色谱法(re-HBLC)，该法可以分离和准确定量溴化二苯醚、氯甲酚等已知BD降解物和相关杂质功效，以及应用于潜在的包装滤出物。Solon等[26]基于三水平全因子设计的响应面方法建立并验证了一种超高效液相色谱法(UHPLC)发现与传统方法相比，该方法在药物质量控制的开发、柱平衡、方法验证和常规程序方面更加经济方便。HPLC色谱柱往往能循环利用且具有实验样品不易损坏，易于回收等优点，但由于具有典型的“柱外反应”，且存在器械维修保养等一系列问题，因此，在际应用中存在一定的局限性。

3.3 稳定性 软膏剂稳定的检测应以最新版药典附录要求为标准，并对其刺激性，颗粒大小和微生物限度等进行检测，确保软膏应用期限内的稳定性。通常情况下，认为软膏配方对软膏的质量性能指标(如颗粒大小、软膏储存模量等)影响较大，而工艺变量的影响较小[27]。药量、成分、性质、酸碱度或制备过程中膏剂自身微粒平滑被打破均能够不同程度影响软膏剂的稳定性。对于混合软膏而言，基质的类型对软膏的后期稳定性具有重要影响。Onuki Y等[28]利用磁共振成像(MRI)技术对一种混合类固醇软膏的稳定性进行研究，成功表征了测试样品的相分离现象，并证实w/o型乳膏与软膏基质的相容性优于o/w型乳膏。对于软膏剂后期性状及吸收能力来讲，活性药物成分和赋形剂的分布同样起着至关重要的作用。合理的调整可以使软膏表现出明显不同于原始制剂的药物特性，这种特性可以帮助人们更快的达到理想的疗效。如何监控并控制这类活性物质的含量以达到人们的治疗需要，Yoshihisa Y等[29]团队研究显示：在乳化状态下使用近红外光谱和多重光散射方法进行评估软膏的物理稳定性与赋形剂和药物活性物质存在的关系，评价了类肝素油基乳膏的物理稳定性。软膏稳定性不良主要表现为随时间推迟，基质和主药在软膏中分布不均匀，导致药效降低甚至消失。王银洁等[30]选用药物与基质比例、乳化时间和乳化温度三个因素优化消肿止痛部位软膏的制备工艺，解决了该软膏稳定性差的问题，并得到优化制备工艺参数。除此之外，软膏稳定性的研究还常采用加速法、长期、高温、高湿度及强光照射等实验进行评价。

4 展望及结语

软膏剂在我国目前仍有巨大的市场需求，尤其是在治疗皮肤病领域及激光手术术后恢复领域。根据药监局数据显示，在皮肤外用药中，软膏剂约占有50%额。皮肤外用药是外用药的重要组成部分。外用剂型由于使用便捷，疗效快，副作用小等优点深受患者的青睐。软膏制剂是新技术与传统制备工艺的结合，随着新型药物的不断发现，医疗和保健等行业需求的不断增加，软膏制剂将拥有广阔的应用前景。软膏剂系同时具备多种优势，基质的可塑性和不同材料的特性赋予软膏与其他外用剂系不同的特性。如何利用药物之间的特性赋予软膏剂最完美的应用效果是人们应该思考的问题。就目前来看，软膏剂的制备工艺及质量控制标准还有待完善，但随着近年来国内外新型材料的不断发现，方便快捷，容受性强的软膏剂系必将迎来新的发展。