胰岛素样生长因子-1(IGF-1)与2型糖尿病周围神经病变的关系研究

陈士光，赖璐华，邓珊珊，周海洋

(柳州市人民医院内分泌科，广西 柳州 545000)

2型糖尿病(T2DM)已成为21世纪全球最大的医疗健康问题之一，随着人民生活水平的改善，我国患者人数已超过1亿，并且目前有明显的年轻化趋势[1]，2型糖尿病性周围神经病变(DPN)作为T2DM常见的慢性并发症，是糖尿病神经病变中最常见的一种，影响包括从脊神经根到远端轴突的周围神经的各个急慢性病变，临床表现主要为各种感觉异常，如肢体麻木感、蚁爬感、灼热感、疼痛过敏等[2]，肢体远端感觉异常不但影响患者生活质量，还容易加重肢端损伤及破溃风险[3]。目前导致DNP的因素众多，如微循环障碍、氧化应激、山梨醇代谢障碍等多种机制[4]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是由人肝脏细胞合成和分泌的一种由70个氨基酸组成的单链多肽，对正常细胞生长发育、骨骼重建、血管再生、神经生长等方面起着非常重要的作用[5]。有学者观察到2型糖尿病患者随着病程的延长，IGF-1水平伴随着降低[6]，提示IGF-1可能参与了DNP的发生，本文将探讨IGF-1是否参与DPN及其可能的机制。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2020年1月～2020年6月在我院内分泌科住院的T2DM患者84例，男44例，女40例，年龄在28～73岁。纳入标准2017年《中国2型糖尿病防治指南》中周围神经病变诊断标准[7]。将研究对象分为T2DM组、DPN组。排除标准：严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、其他内分泌疾病、感染、肿瘤、自身免疫性疾病等其他疾病所致的神经病变。本次研究经过柳州市人民医院医学伦理委员会同意，所有参与者均签署知情同意书。

1.2方法：收集所有纳入研究病例的一般资料及生化指标，包括性别、年龄、T2DM病程、体重指数[(BMI)，体重(kg)/身高2(m2)]、收缩压、舒张压。禁食12 h后抽取IGF-1水平、空腹血糖(FPG)、总胆固醇TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、同型半胱氨酸(HCY)、乳酸、尿酸(UA)水平。

2 结果

2.1两组一般情况比较：DPN组的年龄、病程、血压高于T2DM组，BMI低于T2DM组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组各生化指标比较：DPN组与T2DM组相比，IGF-1、UA水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，HbA1C、TC、LDL-C、HCY、乳酸水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3IGF-1与有统计学意义的指标进行pearson相关性分析：IGF-1与同型半胱氨酸负相关(P<0.05)，与尿酸呈正相关(P<0.05)。与糖化血红蛋白、总胆固醇、LDL、乳酸无相关性(P>0.05)。见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 两组实验室检查指标比较

表3 IGF-1与生化指标的相关性分析

3 讨论

T2DM可以引起多种急性、慢性、局灶性或弥漫性神经病变，其中最常见的是周围神经病变，占糖尿病神经病变的75%左右[2]，其他神经损伤如多发性单神经炎、颅神经病变等相对少见。作为微血管并发症的DPN可引起各种感觉异常，严重影响患者生活质量，增加肢端皮肤损伤的风险。IGF-1作为一种人体内单链结构的碱性多肽，通过与细胞上的IGF受体结合而发挥重要的生物作用，不但能促进外周组织利用葡萄糖，控制血糖水平，增加胰岛素的敏感性，产生降血糖效应，同时其还可促进及诱导细胞增殖分化、神经生长、血管再生等[8]，闫园园等发现随着糖尿病病程的延长，IGF-1水平逐渐下降，并伴随着糖尿病并发症的发生和发展[6]，而IGF-1不但具有诱导神经细胞分化和再生的能力，还对神经细胞有明显的营养和修复作用[9]。本研究结果显示DPN组的IGF-1水平较T2DM组明显降低，提示IGF-1作为体内重要的合成代谢因子，其水平降低参与了DPN的发生。对各组生化指标相关分析显示DPN患者IGF-1的水平与尿酸水平正相关，与同型半胱氨酸水平负相关。

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，参与炎性反应并诱导氧化应激等疾病进程，既往认为其对机体有害无益，但目前有证据显示尿酸是机体重要的内源性水溶性抗氧化剂，发挥类似于维生素C的作用，能够清除单线态氧分子，氧自由基和过氧亚硝酸盐分子[10]。体内外研究表明，尿酸分子起着促氧化剂和抗氧化剂双重作用。Cutler RG等发现在代谢和应激条件下，尿酸通过清除过亚硝酸盐和羟基自由基，使蛋白硝基化和脂质过氧化水平降低，对神经细胞损伤起到保护作用[11]。本研究显示在DPN患者IGF-1水平与尿酸水平呈正相关，与Wan Q L等研究[12]结果相一致，推测其机制可能是DPN患者IGF-1水平降低，导致合成代谢和分解代谢均降低，尿酸水平降至正常低值或低于正常值，抗氧化能力降低，诱导机体内皮损伤及氧化应激[13]，同时也提示尿酸在一定范围内的升高可能是对氧化应激做出的适应性反应，帮助机体尽快清除氧化废物。回顾性分析显示DPN发生率随着血清尿酸水平的升高先降低后升高，其发病率与尿酸水平形成V型曲线，随着尿酸水平的降低，增加周围神经病变的发生风险[14]，因此，提示我们尿酸不是越低越好，对于DNP患者，适当地提高尿酸水平可能有利于保护周围神经细胞免遭氧化损伤。

众所周知，同型半胱氨酸作为人体非必需氨基酸，是半胱氨酸和蛋氨酸在循环中产生的中间代谢物，一方面其提供甲基以供合成多种活性物质并参与多种蛋白质的合成[15]，另一方面其水平过高则影响低密度脂蛋白的氧化、诱导血小板的聚集和活化、损伤血管内皮细胞，造成微循环障碍，是公认的糖尿病微血管并发症DPN的危险因素[16]。本研究结果显示，DPN患者随着IGF-1的降低，同型半胱氨酸水平升高，两者呈现负相关关系，与Hekimsoy Z等研究[17]结果相一致。其可能机制是DPN患者IGF-1水平降低，合成代谢减慢，而为蛋白质合成过程中提供甲基的同型半胱氨酸需求减少，导致堆积；同时由于糖尿病患者营养物质吸收障碍，如叶酸和维生素B12的降低，将导致同型半胱氨酸代谢障碍，出现同型半胱氨酸血症，而韩萍等对神经退行性病变患者补充叶酸和维生素B12，不但能降低HCY，还能升高IGF-1水平[18]。提示对于DPN患者补充维生素B12等不但能为神经细胞修复提供原料，同时也能降低同型半胱氨酸水平，保护微血管内皮细胞，从而降低DPN的发生、发展。

综上所述，DPN病因复杂，而IGF-1作为机体内重要的促合成激素，起着至关重要的作用，其发病机制可能是随着糖尿病患者体内IGF-1降低，一方面导致同型半胱氨酸代谢障碍，血管内皮损伤及微血栓形成，出现微血管并发症DPN；另一方面导致尿酸水平过度下降，抗氧化损伤能力减弱，周围神经细胞氧化应激增加，共同导致DPN的发生。