ALPPS治疗巨大原发性肝癌患者近远期疗效研究*

莫 娟，闫 文，徐绍强

原发性肝癌(PLC)起病隐匿、生长快速，大多数患者就诊时肿瘤已为中晚期。在临床上，直径>10 cm的巨大PLC非常常见[1]。巨大PLC多并发有门静脉内癌栓、肝内肿瘤播散、卫星结节，手术难度和危险性均较大，且多发于肝硬化的肝脏，迅速侵犯肝实质，导致肝功能衰竭的发生，患者总体预后较差[2]。近年来，随着肝胆外科技术的发展，PLC大小和部位不再是限制手术切除的主要因素。有研究表明，术前行经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE) 可提高巨大PLC患者的临床疗效[3]。 然而，对于一些晚期患者来说，正常肝脏组织被过多的破坏，手术中过多地切除正常肝组织，对于有肝硬变背景的患者容易发生肝功能衰竭[4]。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associated liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)技术的出现为巨块型PLC患者的手术切除提供了新选择。ALPPS通过选择性结扎一侧门静脉主干来调整入肝血流，促进余肝实质(future liver remnant，FLR)再生，增加了手术切除肿瘤的机会[5]。本研究对比分析了单纯巨大PLC切除术、TACE后手术切除和ALPPS三种治疗方法治疗巨大PLC患者近远期疗效的差异，旨在为临床治疗方法的选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2018年2月我院诊治的巨大PLC患者98例，男性78例，女性20例；年龄43～76岁，平均年龄为(56.8±5.5)岁；肿瘤直径为10～20 cm，平均为(14.4±1.4)cm。符合《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中原发性肝癌的诊断标准[6]，肿瘤直径≥10 cm，术前肝功能Child-Pugh分级为A级，术后组织病理学检查证实为肝细胞癌(HCC)，无肺、骨等远处转移。排除标准：(1)合并其他原发性肿瘤；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)在随访过程中因非PLC因素导致的死亡。将ALPPS治疗的20例患者归为A组，TACE治疗后手术切除的38例患者归为B组，行巨大PLC直接切除的40例患者归为C组，三组一般资料比较，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。所有患者给出知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 在A组，采取腹腔镜辅助下ALPPS治疗。患者取仰卧位，全身麻醉，在上腹部行切口，置入腹腔镜。第1步，结扎门静脉右支，离断肝实质。在靠近第一肝门Glisson 鞘内解剖门静脉右支，夹闭，于镰状韧带右侧1.0 cm位置入路使用超声刀断肝，分离Ⅳb段肝动脉、切断，分割肝组织，解剖肝左静脉分支，止血，冲洗腹腔，置引流管。第2步，在第1步后7 d，再次手术，切除病灶。患者取平卧位，全身麻醉，行上腹部切口，逐层切开腹腔，经原位前入路，切除右侧三叶，打开下腔静脉和尾状叶覆膜，分离短静脉，暴露无血管区，分离残留肝实质，离断肝中静脉，游离韧带，检查左肝外叶血供，冲洗腹腔，放置引流管；在B组，先行辅助性 TACE治疗，即采用 Seldinger法穿刺股动脉，将导管沿股动脉插入腹腔动脉，进入肝动脉。造影明确病灶部位和供血状态。将导管尽可能接近肿瘤供血动脉支，从动脉支内注入顺铂50～100 mg、5-氟尿嘧啶1000～2000 mg、阿霉素20～40 mg、丝裂霉素10～20 mg，以碘化油或/和明胶海绵栓塞。本组术前接受TACE治疗1次者19例 ，2次者13例，3次者5例，4次者1例。在最后一次TACE术后行肝肿瘤切除术，间隔时间为1～3个月，平均为(1.9±0.2)个月。经肋缘下切口进腹，探查肿瘤部位、剥离肝脏粘连、探查肝内外转移和肝硬化等情况。游离肝脏，采用Pringle法阻断血流，每次阻断时间为15～20 min。根据手术情况分2～4次阻断，间隔时间为5 min。以钳夹法或者用手术闭合分割器离断肝脏，用血管缝线缝扎肝切面、止血。对伴有门静脉癌栓者，则经肝切面门静脉断端将癌栓吸出，再用血管缝线连续缝合门静脉；在C组，仅行肝肿瘤切除术，手术方法同B组。

1.3 肝再生评估 术后，行64排螺旋CT增强扫描，应用IQQA-Liver肝脏CT解读分析系统进行肝脏三维重建，包括肝脏、肿瘤病灶、肝动脉系统、门静脉系统和肝静脉系统，测量全肝体积(total liver volume, TLV)、残余肝脏体积(remnant liver volume, RLV)、术后3个月肝脏体积(future remnant liver volume, FRLV)，计算肝增生体积和肝增生率。肝增生体积(regenerative volume，RV)= FRLV-RLV；肝增生率(regeneration rate，RR)= (FRLV- RLV)/RLV×100%。

1.4 肝功能指标检测 使用全自动血生化分析仪测定血生化指标，常规检测凝血功能指标。

1.5 术后随访 术后，每3个月通过门诊复查血清指标和肝脏B超，每6个月复查腹部CT扫描和(或)MRI检查，随访终点为术后2年或患者死亡，随访方法为门诊复诊或电话随访。疾病无进展生存是指受试者在手术至肿瘤恶化或死亡的时间；总生存指受试者在手术至随访终点(或死亡)的时间。

2 结果

2.1 三组术后肝再生情况比较 A组肝增生体积显著大于B组和C组，肝增生率也显著高于B组和C组(P<0.05，表1)。

2.2 三组肝功能指标比较 在治疗后15 d，A组血清ALT水平显著低于，而血清ALB水平显著高于其他两组(P<0.05，表2)。

表1 三组术后肝再生情况比较

2.3 三组术后并发症发生率比较 三组术后并发症发生率比较，无显著性差异(P>0.05，表3)。

表2 三组肝功能指标比较

表3 三组术后并发症发生率【n(%)】比较

2.4 三组术后生存率比较 A组2 a总生存率为70.0%，无进展生存率为55.0%，B组分别为55.3%和36.8%，C组分别为52.5%和42.5%，三组生存率比较，无显著性差异(P>0.05，图1、图2)。

图1 三组术后2a总生存曲线

图2 三组术后2a无进展生存曲线

3 讨论

手术切除巨大肝脏肿瘤是肝脏外科发展的重要标志之一。国内外多项研究表明[7]，通过积极的手术切除可改善巨大PLC患者远期疗效，使得部分患者获得长期生存。然而，由于巨大PLC占据空间较大，肿瘤对毗邻脏器甚至对重要管道结构造成挤压，再加上多数患者合并有肝硬化，手术难度大且风险高[8，9]。手术切除仍是治疗巨大肝癌的首选方法。ALPPS是近年来较为新颖的一种手术方法，为肝胆外科领域的一次革命性的突破，通过两次手术治疗巨大肝癌，使患者第一期手术后的肝脏在短时间内得到迅速增长，使其在第二期手术时可安全地切除肿瘤，实现二期根治性切除，确保足够的剩余肝脏体积，有效预防了肝衰竭的发生，确保手术安全和术后康复[10-12]。

肝脏作为体内重要代谢器官，再生潜能强大，受到手术切除等损伤性刺激后，残余肝脏体积可迅速增大，促进肝功能的恢复[13，14]。研究发现，采用ALPPS 术式可使得患者剩余肝脏体积显著增加，其肝脏增生时间约为9 d左右[15]。本研究中A组患者术后肝增生体积和肝增生率显著高于B组或C组。同时，本研究结果显示A组术后血清ALB水平显著高于其他两组。肝脏再生需富含肝脏再生因子的门静脉血流供应，ALPPS手术通过选择性结扎患侧门静脉，调整入肝血流，增加剩余肝脏门静脉供血量，分隔了肝脏组织，促进术后剩余肝组织再生，同时在带瘤一侧肝脏组织缺乏相应的门静脉血供，但仍然保留了一部分肝动脉血供，有效避免了急性肝衰竭的发生，为不可进行切除的PLC患者赢得了根治性手术的机会[16-20]。本研究对三组患者随访2年，结果显示三组患者生存率比较无显著性。有人研究发现 ALPPS可减少癌残留而降低复发，提高巨大肝癌患者术后远期疗效[21]，需要认真研究。

在选择ALPPS术时，需预防术后并发症的发生，(1)胆瘘预防：对于直径超过0.5 mm的管道均需用血管缝线缝合，术后对肝创面行持续低负压引流；(2)肿瘤转移：尽量减少不必要的手术操作，避免过度游离肝脏；(3)组织粘连：尽量减少止血材料等的置入，于肝脏分隔面和第一肝门等部位喷涂透明质酸钠凝胶，可预防术后组织粘连，术后尽早拔除引流管；(4)手术损伤：仔细操作，避免组织损伤。