甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤患者疗效研究

林 成，王同彪，李岳勇，李龙华

药物性肝损伤(DILI)属于药物不良反应中较为严重的一种类型，其发生发展与腺苷蛋氨酸代谢异常、炎症反应过度激活、核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 correlation factor 2，Nrf-2)抗氧化通路抑制等因素密切相关[1, 2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸为临床常用的外源性补充腺苷蛋氨酸的药物，可有效改善腺苷蛋氨酸代谢，减轻肝功能损伤，从而发挥治疗DILI的作用，但DILI发病机制复杂，单药治疗效果不甚理想[3]。异甘草酸镁为第四代甘草酸制剂，具有解毒、抗炎、稳定细胞膜、抗氧化、改善肝功能等作用。临床研究[4]发现，异甘草酸镁治疗DILI患者疗效较好。本研究应用异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗了DILI患者，观察了疗效及血清血红素单加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)、Nrf-2和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平的变化，为DILI的治疗提供一定的临床经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2019年12月我院收治的化疗药物引起的DILI患者78例，男40例，女38例；年龄31～69岁，平均年龄为(49.5±4.8)岁。所选患者均符合《药物性肝损伤诊治指南》[5，6]的诊断标准，均为胃癌患者，接受奥沙利铂和卡培他滨等药物治疗，用药后1～4周内出现肝功能损害伴药物过敏反应征象，并经血清学和肝脏B超或其他影像学检查或组织病理学检查，排除其他肝病。排除标准：由病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝等其他原因所诱发的肝损伤患者；近期使用过免疫抑制剂治疗者；伴高尿酸血症、高血压、严重低血钾患者；过敏体质或对异甘草酸镁或丁二磺酸腺苷蛋氨酸具有过敏史者；伴严重的血液性疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤、心力衰竭、肾功能衰竭者；哺乳期或妊娠期妇女；伴严重的精神障碍，或对治疗的依从性较差者。采用随机数字表法将患者分为对照组39例和联合组39例，两组性别、年龄、致病药物和病情等基线资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核同意，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均在出现肝损伤表现后立即停止化疗，并嘱适当休息，食用高热量低脂饮食。在对照组，给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制药有限公司，国药准字H20143203)1 g加入5%葡萄糖溶液500 mL中静脉滴注，1次/d；在联合组，在此基础上予以异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942)150 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d。两组均连续治疗2 w。

1.3 检测指标 使用300A/X全自动生化分析仪检测血生化指标(北京普朗新技术有效公司)；采用免疫荧光法检测血清Nrf-2(南京建成生物工程研究所)；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合成酶(NOS)、HO-1、GSH-Px和(MIF)水平(苏州长光华医生物试剂有限公司)。

2 结果

2.1 两组血生化指标比较 在治疗2周结束时，联合组血生化指标显著低于对照组(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清抗氧化指标比较 在治疗2周末，联合组血清抗氧化指标水平与对照组比，差异显著(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清炎症反应指标比较 在治疗2周末，联合组血清TNF-α和MIF水平显著低于，而血清IL-10和NO水平显著高于对照组(P<0.05，表3)。

表1 两组血生化指标比较

表2 两组血清抗氧化指标比较

表3 两组血清炎症反应指标比较

3 讨论

肝脏为药物在体内代谢的主要场所。在各类传统中药、生物制剂、化学制剂等使用过程中，若肝脏对药物及其代谢产物产生变态反应、药物自身成分或代谢产物引起肝细胞毒性损害则可引起DILI。停药后肝损伤仍会持续、迁延，甚至可发展为肝硬化或肝衰竭[7, 8]。DILI患病率仅次于脂肪性肝病和病毒性肝炎。现阶段，临床多以护肝和降酶方案进行治疗。护肝药物种类较多，包括还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、异甘草酸镁等，作用机制各不相同，疗效不一，且目前仍然缺乏疗效确切的治疗方法[9-11]。因此，如何准确选择药物以提高治疗DILI的临床疗效，加强肝脏保护是一直以来临床肝病科医生面临的棘手问题。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸为存在于生物体内的天然物质，若其缺乏可致肝细胞膜转巯基作用受限，减少体内谷胱甘肽和半胱氨酸等的合成，减弱肝脏的解毒能力。同时，肝细胞膜的流动性降低，使胆汁酸在肝细胞内聚集而诱发DILI[12]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸经静脉滴注可给予DILI患者体内补充腺苷蛋氨酸，参与转丙基、转巯基、转甲基过程，从而有效促进谷胱甘肽的合成和胆汁酸排泄等，进而修复肝细胞损伤并促进肝细胞再生，缓解肝损伤[13]。第四代甘草酸制剂异甘草酸镁主要成分是反式甘草酸镁，由中药甘草提炼所得，纯度可达99%。肝脏是异甘草酸镁的特异性靶标器官，静脉滴注后分布较快，可快速转化为效果更强的甘草次酸，抑制药物毒性，提高CYP同工酶活性，加快肝毒性药物的代谢，并促进其排出，有效发挥抗炎、解毒、抗生物氧化、保护肝细胞膜、免疫调节、改善肝功能等作用[14, 15]。研究指出，常规护肝基础上予以异甘草酸镁治疗可改善肝损伤患者的肝功能，将其与丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合使用，可进一步提高临床治疗效果[16]。本研究结果显示，在治疗2周末，联合组血清肝功能指标如谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平显著低于对照组，黄疸消退，提示异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效改善DILI患者的肝功能，提高临床疗效。

肝毒性药物在肝细胞内蓄积可直接破坏线粒体功能，导致氧化呼吸链的电子传递障碍，使得活性氧大量合成而引起肝细胞氧化性损伤。同时，毒性药物可激活Nrf-2抗氧化通路，并产生HO-1和GSH-Px等以清除氧自由基，减轻氧化应激对肝细胞的过度损伤，抑制过度激活的炎症反应[17, 18]。本研究结果显示，在治疗2周末，联合组血清Nrf-2和炎症反应指标水平显著低于对照组，提示加用异甘草酸镁可有效控制DILI患者的的氧化应激反应和炎症反应，降低血清HO-1和Nrf-2水平。异甘草酸镁的有效成分为18-α异构体甘草酸，其靶向性好、半衰期长，经肝脏吸收后，可有效降低血清转氨酶水平，减轻肝组织炎症活动度、变性、坏死，进而抑制氧化应激反应[19, 20]。此外，有研究[21]指出，异甘草酸镁可通过抑制核转录因子-κB通路和p38促丝分裂原激活蛋白激酶通路的激活而抑制炎症反应和氧化应激反应，有效减轻肝细胞损伤。本研究两组用药均无严重的不良反应发生，提示加用异甘草酸镁不会增加药物的不良反应，安全性良好。两药联合应用具有多种保护作用，机体耐受性良好，短期疗效显著。

综上所述，联合应用异甘草酸镁和丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗DILI患者短期效果明显，血清HO-1和Nrf-2降低，联合治疗抑制了机体炎症反应和氧化应激反应，改善了患者肝功能，提高了临床疗效，安全性良好。本组为肿瘤化疗后引起的DILI患者，基础疾病特殊，本研究提供了一种治疗选择。