泼尼松和硫唑嘌呤联合熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎患者疗效研究*

聂 柳，彭罕鸣，廖东亮

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种病因不明的慢性肝脏炎症性疾病，临床表现缺乏特异性，以反复肝功能损害、血浆免疫球蛋白升高、血循环存在多种自身抗体等为主要特征，多发于女性。患者自身免疫耐受功能被破坏，血清自身抗体阳性，免疫球蛋白G水平升高，异常的自身免疫反应可介导慢性肝实质炎症性病变，诱发肝纤维化改变，病情严重的患者可迅速发展为肝衰竭。AIH的发病机制还不清楚，但近年研究发现其与酒精滥用、药物、环境、年龄、性别和遗传等多种因素相关[1]。泼尼松和硫唑嘌呤可纠正自身免疫反应，但存在减量复发、不良反应多等问题。熊去氧胆酸为临床常用的利胆药物，能够综合调节机体的免疫功能、抑制氧化应激、增加肝细胞膜稳定性，近年发现其具有免疫调节作用[2,3]，能激活糖皮质激素受体，调控靶基因的表达，抑制肝细胞自身免疫损伤程度[4]。目前，应用泼尼松和硫唑嘌呤单独或联合治疗AIH患者的探索性研究比较多，但两者联合熊去氧胆酸治疗AIH患者的研究还较少。本研究应用泼尼松和硫唑嘌呤联合雄去氧胆酸治疗AIH患者，观察了疗效及对血清C3和C4水平的影响，为AIH患者的临床治疗提供新的方案，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年2月～2019年12月我院消化内科收治的AIH患者120例，男33例，女87例；年龄24～73岁，平均年龄为(49.53±12.82)岁；病程9～45个月，平均为(26.87±9.82)个月；体质指数(body mass index，BMI)为18.8～26.3 kg/m2，平均为(23.64±0.41)kg/m2。AIH诊断符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015年)》[5]，主要依据相关血清抗体阳性、血生化和组织学特点进行诊断。排除标准：合并肝癌、病毒性肝炎、脂肪性肝病、药物性肝损伤、酒精性肝病等其他肝脏疾病；入组前半年内曾有应用免疫调节剂、糖皮质激素或药物依赖者；神经、精神疾病；伴有明显的心、肺、肾等重要脏器功能障碍；伴有内分泌或血液系统疾病者。采用随机数字表法将患者分为观察组60例和对照组60例，两组一般资料和病情比较，无统计学差异(P>0.05)。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核。

1.2 治疗方法 根据美国肝病学会推荐的方法[6]，给予对照组醋酸泼尼松片【重庆科瑞制药(集团)有限公司，国药准字H50020459】30 mg.d-1，以后逐渐减至5～10 mg.d-1，维持。硫唑嘌呤片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20003841)50～100 mg.d-1；观察组患者在对照组治疗的基础上加用熊去氧胆酸片(江苏恒新药业有限公司，国药准字H32023786)13～15 mg.kg-1.d-1口服。两组治疗6～36个月，平均为(21.4±5.3)个月。

1.3 观察指标 使用INFORS-YSI 2900血生化分析仪【伊孚森生物技术(中国)有限公司】检测血生化指标；采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、IgG和IgA水平(浙江爱康生物科技有限公司)；采用散射比浊法检测血清补体C3和C4水平(上海酶联生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组血生化指标变化的比较 在治疗后，观察组血生化指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清C3和C4水平比较 在治疗后，观察组血清C3和C4水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清Ig水平比较 在治疗后，观察组血清IgG和IgM水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表1 两组血生化指标比较

表2 两组血清C3和C4水平比较

表3 两组血清免疫球蛋白水平比较

3 讨论

AIH主要由过度激活的机体自身免疫系统介导的、以肝胆系统为靶器官的自身免疫性炎症性病变[7， 8]。有研究报道[9]，AIH隐匿发病，发病早期无特异性症状，且AIH可累计各年龄段人群，从婴儿到八旬老人均为易发病人群。随着医疗水平的提高，对AIH的检出率呈逐年上升趋势，临床需加以重视。临床研究发现，AIH患者肝组织病理学主要表现汇管区和肝腺泡内存在以单个核细胞为主的较多的炎细胞浸润，其中浆细胞浸润明显，存在中重度界面炎，可见小叶炎症、凋亡小体和桥接坏死，而炎症细胞突破肝界板并包绕肝细胞，形成特征性的“玫瑰花环”样改变，小胆管及细胆管反应性增生，部分汇管区表现为不同程度的纤维组织增生和纤维隔出现，导致典型或不典型的假小叶形成[10]。同时，机体免疫系统，包括体液免疫和细胞免疫功能亢进也在AIH发生和发展过程中具有重要的地位，也是引起AIH发病的病理学基础[11]。目前，临床上对AIH的治疗以缓解临床症状、调节机体免疫功能、减轻肝脏组织炎症、延缓肝纤维化、改善肝功能为主。泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤是治疗AIH患者的标准疗法[12]，但起效缓慢且长期服用糖皮质激素可导致多种不良反应。熊去氧胆酸是鹅去氧胆酸的7β-羟基差向异构体，可间接地调节AIH患者的自身免疫反应[13]。目前，针对AIH患者，尚无特效的治疗方案，故本研究将熊去氧胆酸与硫唑嘌呤和泼尼松联合应用于AIH患者的治疗，旨在观察分析泼尼松和硫唑嘌呤联合雄去氧胆酸治疗AIH患者的疗效，为AIH患者的临床治疗提供新的思路和方案。

已有临床研究[14]表明，泼尼松龙具有提高AIH患者远期生存率的作用。还有研究[15]指出，相对于单纯应用泼尼松龙治疗AIH患者，应用泼尼松龙联合硫唑嘌呤治疗AIH患者可降低皮质激素用量，从而减少不良反应发生率，但在治疗有效率方面与单用皮质激素比并无显著性差异。故本研究在泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的基础上添加熊去氧胆酸，观察是否能升高治疗的有效率。熊去氧胆酸一方面可刺激肝细胞和胆管细胞分泌胆汁酸，另一方面可降低疏水性胆汁酸对细胞的毒性，从而保护门静脉周围的肝细胞，避免胆汁酸介导的肝细胞凋亡[16]。相关研究[17]表明，熊去氧胆酸可以有效地降低原发性硬化性胆管炎患者血清碱性磷酸酶水平。熊去氧胆酸可降低肝脏胆固醇的合成，维持胆固醇的液态胆固醇晶体复合物状态，从而直接通过胆囊-肠道途径排泄胆汁，降低肝脏组织内胆固醇的储蓄，进一步降低脂质积蓄导致的氧化应激反应，提高肝脏组织的解毒功能[18]。因此，本研究结果显示，在治疗后观察组血清ALT、AST、ALP和GGT水平显著低于对照组，说明联合熊去氧胆酸治疗可有效改善AIH患者的肝功能指标。

免疫球蛋白可分为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM五大类，在机体的早期免疫功能维持方面发挥重要作用[19]。有报道[20]指出，血清免疫球蛋白水平随着肝实质破坏的严重程度加重而升高，它们之间存在一定的相关性。因此，AIH患者血清免疫球蛋白水平变化具有重要的指导作用。在机体免疫系统中，补体是重要的组成部分。补体经活化后可介导免疫应答和炎症反应。在正常情况下，C3和C4表达量相对衡定，但在自身免疫性疾病情况下其血清水平会出现波动。所以，检测血清补体成分含量对AIH患者进行诊断和病情评估具有重要的辅助作用。肝脏是补体合成的主要器官，而AIH患者不仅存在免疫功能亢进，且肝脏功能受损。因此，血清C3和C4水平异常升高。熊去氧胆酸对多种自身免疫性疾病有很好的治疗疗效，应用于AIH患者的治疗时能够有效抑制B淋巴细胞产生过多的免疫球蛋白，可抑制活化的T淋巴细胞分泌多种免疫活性因子[21]。另外，熊去氧胆酸可以抑制免疫反应过程的多个环节，如破坏和阻碍淋巴细胞功能发挥、抑制巨噬细胞对抗原的处理、吞噬和提呈、通过抑制骨髓生成使得循环中的B淋巴细胞和T淋巴细胞数目减少，抑制B淋巴细胞介导的细胞毒作用，进而减少Ig、补体和细胞因子的释放。因此，本研究显示，在治疗后，观察组血清补体C3和C4、IgG和IgM水平显著低于对照组，提示熊去氧胆酸可纠正AIH患者免疫功能紊乱，起到保护肝细胞的作用。

综上所述，熊去氧胆汁酸联合泼尼松龙和硫唑嘌呤治疗AIH患者可有效降低血清C3和C4水平，改善机体紊乱的免疫功能，提高肝功能复常率，值得临床进一步验证。由于AIH患者病情容易反复，寻找合理的治疗方案仍是临床亟需解决的课题。