儿童口服给药液体剂型研究进展

孟 月，张自强，何淑旺，姚 静*

（1中国药科大学药学院，南京210009；2南京泽恒医药技术开发有限公司，南京210046；3山东达因海洋生物制药股份有限公司，荣成264300）

目前儿童用药剂型少、规格不全，儿童用药可及性较低。儿童口服给药固体制剂具有方便携带、稳定性好等优点［1］，但对于儿童来说容易出现吞咽困难的情况。儿童口服给药液体剂型分散度大，吸收快，可以提高部分药物的生物利用度，且易于调配、服用方便，患儿用药依从性好，具有较大的开发前景和临床应用价值。因此，本文将着重阐述适合于儿童的口服液体制剂以及在开发、使用方面的研究进展，为进一步设计出更优异、更安全的儿童口服液体制剂提供相关理论依据。

1 我国儿童口服给药液体剂型发展现状

目前，我国儿童专用口服给药液体制剂主要以中药制剂为主。在《中华人民共和国药典》（2020年版）中，儿童专用制剂共55种，其中口服液体制剂共19种，占比35%，主要种类为糖浆剂和口服液，其中糖浆剂有7 种，口服液有12 种，具体收载药物如表1 所示，可见药典中收载的口服给药液体制剂均为中药制剂，且药物治疗的疾病病种也较为单一，主要用于治疗消化道疾病及感冒发热等。

表1 《中华人民共和国药典》(2020年版)收载的儿童专用口服液体制剂

临床上，我国儿童专用口服给药液体剂型也较为单一，主要以口服溶液和口服混悬剂为主。《中国国家处方集·儿童版》（2013 年版）收载的口服液体制剂中，口服溶液占30%，干混悬剂占25%，其次为混悬液和糖浆剂，具体液体制剂的分类如图1 所示。2016 年至2019 年，我国先后发布3 次《鼓励研发申报儿童药品建议清单》，3 次清单中共收载了109 种药物，其中口服液体制剂共有42种，占比39%。

图1 《中国国家处方集·儿童版》（2013年版）中口服液体制剂分类

近年来，我国有关部门愈发重视儿童用药的开发。2018年，将22种临床急需、疗效确切的儿童用药纳入《国家基本药物目录》（2018 年版）新增品种，更加全面地覆盖了儿童临床主要疾病病种。《中华人民共和国药品管理法》也强调要鼓励儿童用药的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药新品种、剂型和规格，并对儿童用药予以优先审评审批。2020 年6 月12 日，我国药品监督管理局药品审评中心发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（征求意见稿）》，填补了我国儿童用药药学开发指导原则的空白，为今后儿童药物的开发提供了有效的技术支持和理论指导。2020 年8 月31 日，国家药品监督管理局药品审评中心为使ICH E11（R1）指南能够更好地在我国落地实施，帮助药物研发者和临床研究者更好地理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在儿童药物研发中的应用，发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》。

2 儿童口服给药液体剂型

2.1 临时配制口服液体制剂

临时调配（extemporaneous preparation）是指在临床上，为满足个体化的用药需求，医院药剂师在正规的操作标准下，将医生处方中的市售药物重新调配成合适剂型以满足临床需求的操作。因儿科制剂缺乏，对于尚未有商品化产品的儿科制剂，临时配制制剂能够有效地弥补儿科专用剂型的不足，可以作为现有剂型的补充。临时配制口服液体制剂（extemporaneous preparation of oral liquid formulation）可以弥补固体剂型的缺陷，分剂量更加简单准确、给药灵活、制备方便，因此具有较好的临床应用前景。

为简化口服液体制剂的临时配制过程，国外已有商品化的即用型载药介质（ready-to-use-vehicles），市售固体制剂研磨成粉或活性药物成分可以直接加入到产品中形成均匀、稳定的制剂，但目前国内尚未有商品化的即用型载药介质上市。表2为已上市的即用型载药介质产品，这些产品提高了吞咽能力较差的儿童患者的用药依从性，并能够保证液体制剂的稳定性。即用型载药介质的上市，为大量药物提供了稳定性数据的同时，也为药师临时配制儿童口服液体制剂提供了极大的方便［2］。

表2 商品化即用型载药介质

设计临时配制口服液体制剂的总体思路是依据药物的溶解度及理化性质，从原料药出发，在处方中加入最少且安全（不含潜在有害物质）的辅料，辅料的选择及配比可以参考已上市的产品，将辅料进行合理配比，从而设计出以患者为中心的高质量、低成本且适合儿童临床应用的临时配制口服液体制剂。在设计制剂时，尤其要考虑药物的溶解度以及制剂的适口性、安全性及稳定性。

2.2 口服液体缓控释制剂

口服液体缓控释制剂是一种将缓控释药物颗粒分散在液体介质中形成的多相复合体系，可减少患者的服药次数，易于吞咽，提高患者用药依从性；且血药浓度稳定，生物利用度高，有利于增强疗效。对于临床上半衰期短、需要频繁给药且不良反应较大的药物可以考虑制成口服液体缓控释制剂，尤其适合需要长期用药的患儿。FDA 批准可用于儿童的口服缓控释液体制剂均为缓释混悬液（见表3）。《中国国家处方集·儿童版》（2013 年版）收录了对乙酰氨基酚缓释干混悬剂和右美沙芬缓释混悬液。口服液体缓控释制剂不能灵活地调节给药剂量，如果出现不良反应，往往不能立刻停止治疗，故儿童在服用口服液体缓控释制剂时，应严格按说明书服用，注意给药时间和用药剂量。目前，离子交换树脂、缓释微球、固体脂质纳米粒等技术已经成功应用于制备儿童口服缓控释混悬液。

表3 FDA批准可用于儿童的口服液体缓控释制剂

2.2.1 离子交换树脂 离子交换树脂是一种新型药物载体，以离子交换树脂为载体制备的儿童口服液体缓控释制剂稳定性好且易于吞服，目前已经有商业化的产品成功上市，如Karbinal ERTM。Yang 等［7］以离子交换树脂为载体，成功制备出盐酸溴已新口服缓释混悬液，该混悬液的沉降体积比为0.99，平均相对生物利用度高达94.50%，能够延长药物的作用时间并维持稳定的血药浓度，在儿科用药方面具有较好的前景。但以离子交换树脂技术制备口服液体缓控释制剂时仅适用于酸性或碱性药物［8］，且生产工艺也较为复杂。

2.2.2 缓释微球 缓释微球是指药物溶解或分散在可生物降解的高分子材料基质中所形成的微小球状实体，其粒径尺寸大小分布在5 ～250 μm之间。Oz 等［9］采用S/O/W 乳化-溶剂蒸发法成功制备出负载双氯芬酸钠的儿童用丙烯酸聚合物（Eudragit RS）缓释微球，并根据初乳化均质速度、初乳化均质时间、药物含量、Eudragit 含量、PVA 含量、二氯甲烷含量、外相种类、外相含量及二次乳化的机械搅拌速度优化处方。最优处方所制微球的平均粒径为（43.91 ± 0.65）μm，药物包封率达（82.40 ± 0.61）%，产率为96.1%，体外可缓慢释放药物超过8 h；进而以黄原胶、D-山梨醇、柠檬酸、柠檬酸钠、苯甲酸钠及月桂基硫酸钠为辅料制成儿童用缓释混悬液，具有较好的缓释作用。Rauf等［10］将Eudragit RL100 和氨苄西林以2∶1 的比例溶于二氯甲烷、液体石蜡和水中制备氨苄西林缓释微球，所制微球的平均粒径为468.49 μm，可成功掩盖苦味，其释放行为遵循Weibull 模型，可用于进一步制成儿童口服缓释混悬液。

2.2.3 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticle，SLN）是由具有生物相容性和生物可降解性的材料所制成的纳米粒。Cirri 等［11］以氢氯噻嗪为模型药物，通过将药物-环糊精络合物加入到固体脂质纳米颗粒中，成功制备出具有良好生物利用度和缓释特性、适用于儿童高血压治疗的低剂量氢氯噻嗪SLN 液体制剂。但SLN 制剂可能存在药物泄露问题，研究发现将液体脂质掺入到纳米粒子的固体基质中构成纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers，NLC）可以解决上述问题，且NLC 制剂的药物包封率更高、物理稳定性更强［12］。Cirri 等［13］采用均质超声法和微乳法分别制备出以NLC 为载体的氢氯噻嗪儿科口服液体制剂。与氢氯噻嗪SLN 制剂相比（包封率仅57.5%），通过均质超声法和微乳法所制得的NLC制剂的药物包封率最高分别可达到80%和93%。同时，以微乳法制备的NLC 制剂可延长药物释放时间，能缓慢释药6 h，并可稳定储存3 个月以上，具有良好的缓释特性和物理稳定性。

2.3 纳米混悬剂

纳米混悬剂（nanosuspension，NS）的载药量高、制备工艺简单、易于工业化、便于儿童服用，能够提高儿童用药的依从性。纳米混悬剂适用于难溶性以及生物利用度差的药物，能够改善药物的溶解度、提高生物利用度并改变药物的药代动力学，从而提高药物疗效与用药安全性［14］。另外，采用冷冻干燥技术或喷雾干燥技术将纳米混悬剂制成固体制剂能够提高制剂的长期稳定性。Gonzalez 等［15］以广谱抗蠕虫药吡喹酮为模型药物，通过高压均质技术和喷雾干燥技术相结合的方法，成功开发出适用于儿童且再分散性良好的固体纳米混悬剂。

2.4 纳米乳剂和自纳米乳剂

纳米乳剂（nanoemulsion）是热力学稳定体系，能够改善药物递送，是一种具有较好应用前景的药 物 递 送 系 统。Manyarara 等［16］以 油 酸 乙 酯（0.156 g/mL）、吐温-80（0.281 g/mL）、PEG 400（0.187 g/mL）、水（体积分数37.5%）和奈韦拉平（质量分数3%）为处方，成功制备儿童用奈韦拉平口服纳米乳剂。该制剂的平均液滴粒径为（36.09 ±12.27）nm，极大地改善了药物的溶解度和生物利用度。Halicki 等［17］以利福平为模型药物，将蓖麻油作为油相、PEG-660 硬脂酸酯作为乳化剂、大豆卵磷脂作为助乳化剂，成功制得儿童用口服纳米乳剂。

此外，还可制成自纳米乳化药物递送系统（selfnanoemulsifying drug delivery system，SNEDDS）。Dai 等［18］以油酸乙酯（39.61%）、Cremophor®RH 40（43.18%）、1，2-丙二醇（17.21%）和司替戊醇（50 mg/mL）为处方，制得用于治疗小儿癫痫的司替戊醇SNEDDS，其相对口服生物利用度为218.01%。与司替戊醇混悬液相比，给药0.5 h后，药物在脑内的质量浓度由（851.97±263.33）ng/g升 高 至（1 978.69 ± 320.27）ng/g。Abouhussein等［19］基于Capryol 90、Tween 20、PEG 300（5∶45∶50）制备儿童用利伐沙班SNEDDS，药物溶解度是水中的285.7倍，口服生物利用度是利伐沙班口服混悬剂的1.25倍。

2.5 以牛奶为载体的液体制剂

牛奶基制剂（milk-based formulations）在儿科应用上前景良好。牛奶是一种天然且低成本的乳剂，对药物具有良好的增溶和掩味作用，对胃也有保护作用，尤其是对于难溶、具有刺激性和味苦的药物，牛奶是良好的载药介质［20-21］。乳头保护罩递送系统（nipple shield delivery system，NSDS）可以在婴儿母乳喂养期间将多种药物输送到母乳中，例如抗病毒药、抗疟疾药等，能够实现以母乳为载体对婴儿的给药［22］。图2为乳头保护罩装置示意图，乳头保护罩递送系统能够解决药品的无菌性差和稳定性差的问题，尤其对于农村或资源匮乏地区的婴儿用药具有较好的应用前景［23］。

图2 乳头保护罩装置示意图[24]

3 开发以患儿为中心的口服给药液体制剂对策

3.1 开发新型掩味/矫味技术

对于儿童患者，改善掩味、矫味能力，让患儿服用的液体制剂具有更适宜的口感至关重要。常见的掩味/矫味技术有添加矫味剂、环糊精包合技术、脂质屏障以及离子交换树脂吸附等方法。近年来，新型掩味/矫味技术的开发与应用受到了药学研究工作者们的关注。

3.1.1 溶致液晶纳米颗粒 溶致液晶纳米颗粒（lyotropic liquid crystalline nanoparticle，LLCN）的表面积大，载药量高［25］。药物封装在LLCNs 中可以有效地与味蕾隔离，起到良好的掩味作用。LLCNs的液体剂型易于儿童吞咽，并可以合理且灵活地调整给药剂量，因此具有良好的应用前景。Fan等［26］开发了一种基于LLCNs 的掩味体系，用于掩盖头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil，CFP）的苦味。同时，加入Pluronic F127 作为稳定剂避免颗粒聚集，并采用高压均质工艺以获得可控的粒径，以防止因胶体不稳定性和不可控粒径导致封装在内的药物泄露而掩味失败。

3.1.2 RLBN-SLM 掩味系统 研究发现，固体脂质微球（solid lipid microspheres，SLM）具有掩味作用［27］，但并不适合包封亲水性药物。对于亲水性药物，可利用反向脂质纳米粒（reversed lipid-based nanoparticles，RLBNs）技术制备SLM。RLBNs 是一种由极性核和亲脂外围组成的反向结构，在疏水性溶液中具有较强的稳定性和溶解性［28］。RLBNs作为载体可以在不使用有机溶剂的条件下，帮助亲水性药物分散在熔融的固体脂质中［29］，从而递送亲水性药物［28］。Zhang 等［29］采用RLBN 技术成功地制备出盐酸托莫西汀（atomoxetine hydrochloride，ATX）SLM（即ATX-RLBN-SLM），其粒径为（84.10 ± 3.24）μm，药物包封率和载药率分别为（98.28±0.59）%和（0.89±0.04）%，ATX-RLBNSLM 可以阻止药物在口腔内快速释放，有效地掩盖了ATX 的苦味。同时，该系统还能够提高药物的生物利用度，为掩盖水溶性药物的不良味道提供了新途径，在儿童口服给药液体制剂中具有较好的应用前景。

3.1.3 基于环糊精的纳米海绵 基于环糊精的纳米海绵（cyclodextrin-based nanosponges）也具有良好的掩味作用。Omar 等［30］通过超声将β-CD 与交联剂碳酸二苯酯以物质的量比1∶4 进行反应制成纳米海绵，再在质量分数为0.25%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）存在下，将灰黄霉素以质量比1∶1负载到纳米海绵中，制得具有良好掩味作用的灰黄霉素纳米海绵，可用作儿童干混悬剂的制备。同时，与灰黄霉素相比，cmax和AUC0-48分别增加了2.13倍和3.78倍，显著地提高了药物的生物利用度。

3.2 提高辅料安全性

儿童与成人的药代动力学过程存在明显差异，对成人无危害的辅料有可能会对儿童（尤其是新生儿）产生严重危害。Hijazi 等［31］对1 年内609 名4 岁以下儿童使用的98 种药物进行评估，发现有28 种药物包含至少一种潜在有害赋形剂（包括对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、苯甲酸钠、山梨醇、乙醇和亚硫酸盐）。

开发少含或不含潜在有害赋形剂的儿童口服给药液体制剂已引起药学工作者们的关注。Binson等［32］将地塞米松、氢氯噻嗪、螺内酯和苯妥英溶解在不含潜在有害赋形剂的Syrspend®SF-PH4 Dry中，成功制备出更加安全可靠的儿童口服液体制剂，为临床上减少儿童接触潜在有害辅料提供了可靠的解决方案。Barbosa 等［33］用Avicel RC581 聚合物成功制备出儿童用不含乙醇的地西泮口服混悬液（0.4 mg/mL），使儿童用药更加安全。同时，量化潜在有害赋形剂的量，也能够更好地为临床使用药物提供理论基础，提高儿童用药的安全性。Valeur 等［34］对在丹麦Rigshospitalet 医院不超过5 岁接受治疗的患者用药进行了研究，记录用乙醇、丙二醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、乙酰磺胺酸乙酯、阿巴斯甜、甘油、山梨醇和吐温-80 制成的制剂，并计算累积量。通过量化儿科患者所接触的有害赋形剂的量，有助于对患儿的用药标准进行风险/效益评估。

4 结 语

在相关法律法规、技术指南的基础上，改进并建立统一的标准，规定制剂的验证策略，能够提高儿童口服给药液体制剂的均一性、安全性及稳定性。Engels 等［35］在美国密西根州创建了一项标准化儿童混合口服液浓度的全州合作计划，从而提高儿童用药的安全性。Suárez-González 等［36］制定了一种用于验证儿童口服液体制剂最终质量的高要求策略，验证过程中充分考虑到制剂的含量均一性、稳定性、感官特性、pH、辅料、包装材料等多方面因素，从而确保儿童能够使用最高质量标准的口服液体制剂，液体制剂验证流程如图3所示。

图3 儿童用口服液体制剂验证流程[36]

减少用药错误，提高儿童用药的准确性和安全性也是需要考虑的重要问题。临床上，建立良好的工作流程管理系统（workflow management system）能够严格控制药剂师制备药物制剂时的标准操作程序，减少药物制剂准备过程中的错误，提升儿童用药安全，并能显著降低成本，避免医疗资源浪费［37］。此外，条形码辅助药物制剂（barcodeassisted medication preparation，BCMP）技术可以运用到工作流程管理系统中来检测儿童口服给药液体制剂在制备中的错误，能够提高效率，简化工作流程［38］。