基于数据挖掘分析《中国百年百名中医临床家丛书》中关节痹痛的用药规律

陈甜甜 袁 捷 陈 杰 韩祖成 刘冬玲 王 敏 于鹏龙 魏蜀君 王 瑾

1.成都中医药大学临床医学院，四川成都 610075；2.陕西省中医医院脑病医院脑病康复科，陕西西安 710003；3.西安市红会医院中西医结合骨科，陕西西安 710054；4.成都中医药大学基础医学院，四川成都 610075

痹证，始载于《黄帝内经》，经言“风寒湿三气杂至，合而为痹”。《素问·痹论》篇谓“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也”，即由“五体痹”可形成“五脏痹”。本研究主要探讨肢节痹证，即由风、寒、湿、热等邪气闭阻肢节经络，阻碍气血运行，致使筋骨、关节、肌肉等处发生疼痛、酸楚、重着、麻木或关节屈伸不利、僵硬、肿大、变形等症状的疾病[1]。相当于西医学中风湿性关节炎、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、增生性骨关节炎等疾病[2]。随着生活方式的改变，此类疾病发病率逐年升高，成为威胁人类健康、影响生活质量的疾病之一。以类风湿性关节炎为例，有研究显示，我国的发病率为0.42%，而国外发展中国家发病率为0.35%，可发生于任何年龄，女性高于男性，病情呈慢性进展，致残率高，目前尚无根治方法，早期诊断和治疗对预后影响重大[3-6]。《中国百年百名中医临床家丛书》（第1 版）总结1900—2000 年100 年间为中医药事业作出伟大贡献、学术造诣高与威望较高的中医临床大家，包括邓铁涛、干祖望、胡希恕、孔伯华、李金庸、李斯炽、李玉奇、罗元恺、蒲辅周、施今墨、颜德馨、张琪、朱良春、祝湛予等，涵盖内科、外科、妇科、儿科、针灸科、骨伤科等各学科的代表人物，上述各位大家在关节痹痛的治疗方面具有各自独到的见解和临床经验。本研究通过挖掘治疗关节痹痛的用药规律，以期为临床提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

对《中国百年百名中医临床家丛书》（第1 版）中各医家治疗关节痹痛的相关文献进行查阅，最终纳入68 位医家治疗关节痹痛的处方，涉及病种涵盖类风湿性关节炎、风湿性关节炎、（颈胸腰椎及跟骨）骨质增生、强直性脊柱炎、痛风、急性风湿热及风湿性心脏病中以关节肿痛表现为主，肩关节周围炎及腰痛、坐骨神经痛、产后关节疼痛、腰椎间盘突出症等属正气不足、风寒湿热邪气乘虚外袭、闭阻经络所致疼痛者。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①112 个中医大家治疗痹证的完整医案记录；②处方为具有完整药物和剂量的中药复方；③第一诊断为“痹证”或包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风、强直性脊柱炎、增生性骨关节炎等疾病。

排除标准：①诊断不属关节痹痛及所涵盖的西医学病种；②用药不明确不完整；③偏向并发症治疗而非关节痹痛；④重复发表的文献。

1.3 分析软件

使用中医传承辅助平台（V2.5，中国中医科学院提供）软件进行分析。

1.4 处方录入与药名规范

选择中医传承辅助平台（V2.5）中方剂管理模版，逐一录入处方药物，建立关于关节痹痛的方剂数据库。为保证严谨和准确性，对数据进行复查[7]。然后通过中医传承辅助平台（V2.5）系统中“频次统计”“组方规律”进行统计和用药规律挖掘。①在中医疾病项中输入“痹证”，提取系统中治疗关节痹痛的全部方剂；②将药物按照使用频次从大到小排列；③设置支持度个数为30，置信度为0.6，按药物组合出现的频次由高至低依次排列，得到药物关联规则和网络示图；④选择相关度为50，惩罚度为1，提取新组方。

录入药物的规范化与标准化：根据全国高等中医院校规划教材《中药学》[8]对药物进行规范，未收录者按照《中药大辞典》第2 版[9]、《中华人民共和国药典》一部[10]，对采用不同炮制方法、地道药材、用药部位来源差异及多别名的药物进行统一，列举规则如下：①“生薏米”“苡米”为“薏苡仁”，“桂心”为“肉桂”，“黄附块”“淡附子”为“附子”，“地龙干”即为“地龙”。②“北细辛”“北柴胡”“潞党参”等分别统一为“细辛”“柴胡”“党参”，“淮牛膝”“川牛膝”为“牛膝”。③“整麻黄”为“麻黄”，“嫩桑枝”为“桑枝”，“桂枝尖”统一为“桂枝”。④“活血藤”为“千年健”，“仙灵脾”为“淫羊藿”，“全虫”为“全蝎”，“天虫”为“僵蚕”，“大活”为“独活”。⑤特别说明，明言“炙甘草”者，按“炙甘草”载入；“生甘草”“甘草”则以“甘草”录入。

对药物剂量进行规范，“四舍五入”保留，如原文载“桂枝7.5 g”，录为“桂枝8 g”。药物单位换算：参考《古今中药剂量换算的考证》[11]，为方便数据处理，1 钱按3.125 g 计算，1 两等于10 钱。

1.5 数据分析

本研究通过中医传承辅助平台将整理录入的药物分别进行药物频次统计分析、组方规律分析及新处方分析。

2 结果

2.1 一般情况结果

本研究共收集68 位名中医的经验，合计汇总393 首初诊处方，合计纳入药物319 味，共记4905 次。

2.2 用药频次结果统计

对数据库中药物进行用药频次统计，由高至低排序，共纳入药物319 味。使用频次在50 次及以上的药物有30 味。见表1。

表1 使用频次≥50 次药物统计

2.3 药物性、味及归经统计

进入数据库系统，查询治疗关节痹痛的全部处方，统计纳入药物的性、味及归经（图1～3）。根据结果可推测近现代名中医在关节痹痛治疗过程中偏于应用味苦、甘、辛，四性以温、寒、平为主，归经多属于肝经、脾经、肾经的药物。

图1 四气统计

图2 五味统计

图3 归经统计

2.4 基于关联规则组方规律分析

根据“数据分析”模块中的“组方规律”功能，设置“支持度个数“与“置信度”分别设置为30 和0.6，得到用药组合模式160 个，筛选出现频度≥40 次，得到34 组核心组合（表2）及其关联规则（表3），药物之间关联的“网络化展示”见图4。

表2 核心药物组合（药对或药组）

表3 核心药物组合关联规则（置信度＞0.6）

图4 核心药物组合网络展示图

2.5 基于熵方法生成的新组合

选择相关系数50、惩罚系数1 进行聚类分析，共计得到潜在核心组合80 个，列举20 个。见表4。

表4 基于熵方法生成的新组合

3 讨论

痹证，《内经》多单称“痹”，痹即言闭塞不通，《素问·痹论》根据风寒湿邪气偏盛，言“风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气盛者为着痹”；《金匮要略》名“历节病”，特征为“遍历关节疼痛”，“荣气不通，卫不独行，荣卫俱微……身体羸瘦，独足肿大，黄汗出，胫冷……便为历节也”（《中风历节病篇》），此外古代医家还称此病为“白虎病”“白虎历节”“痛风”“鹤膝风”等。中医痹证相当于现代医学的风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、骨质疏松、强直性脊柱炎等[2]。本研究借助中医传承辅助系统挖掘近现代百年中医名家治疗关节痹痛的高频用药，同时采用熵聚类方法挖掘新方组合，旨在为痹证的防治提供更多的选择。

3.1 诸医家对关节痹痛的认识

3.1.1 病因病机 本于正气亏虚，腠理不密，风、寒、湿、热邪气外袭肌表，闭阻肢节经络，阻碍气血运行，痰瘀互结，久则邪毒内伏，气血筋脉痹阻致使疼痛，久则关节变形肿大。痹证以正虚为本，邪实为标，邪实包括风、寒、湿、热、痰、瘀、毒，其中痰、瘀既是病理产物又是继发病因，影响疾病转归；虚即气血、肝肾、脾胃不足，是发病的内因，影响病情发展和愈后。由此可见，六淫外袭是痹证发生的首要因素，但正气强弱起决定因素[12]。邢睿贞[13]认为此病主因责之于湿，首先，关节部位为湿邪易留着部位；其次，《内经》言“三气杂至”，故认为风寒之邪不能独成痹，必有湿邪因素方成痹证一病。骆文青等[14]从机体微生态角度探讨了“湿”与痹证的关系，认为微生态失衡是“无湿不成痹”的内在病理。王冰冰等[12]认为“风寒湿热杂合，当审外受内生”，外入之邪，羁留不去，内外相引，同气相召，此为痹证迁徙不愈病理基础。章真如认为除风寒湿痹，还当有血虚痹证和阴虚痹证[15]，治宜养血或滋阴通痹[16]。

3.1.2 治则治法 痹证初起，不难获愈，晚期病程缠绵[17-18]。即遵循“实者泻之”“虚者补之”“宛陈则除之”法，发作期侧重于祛邪，为治标之计，缓解期宜扶正，还需重视痰瘀等病理产物。病程迁徙过程中，往往实中夹虚或虚中夹实，宜虚实兼顾，据虚实轻重而有所侧重。①风药开玄府，祛邪气：痹证初期，邪气在表，后世医家在痹证发作期治疗宗内经所言痹证的形成机制，予祛风寒湿之法，治从皮毛，以风药开玄府，祛邪气；如范永升[19]治疗痹证喜用风药，风能胜湿，湿退则经通。②寒温并用，攻补兼施：寒邪性收引凝滞，阻滞筋脉致疼痛最为多见，表现为受天气影响明显，阴雨寒冷天疼痛加重，得温始舒，治宜温经散寒，诸如乌附之属。此类药物大辛大热，温燥之品最易伤阴，故需伍以甘寒之品顾护阴液，如汪悦喜以生地黄配伍川乌[20]；查玉明予以辛寒清热治疗热痹，又恐凝血滞邪，遂以桂枝伍石膏温通和营，而风寒湿痹而有化热之象，更需寒热并投[21]。③除湿逐瘀：疾病初期，湿邪与风寒或风热之邪相合侵袭，“在皮者，汗而发之”（《素问·阴阳应象大论》），宜寄祛邪于汗，祛风并除湿。“痹证治肿，重在祛湿”，因“脾主运化水液”，运化不利则生痰化湿，溯其来源宜从脾而治，或健脾化湿，或苦温燥湿，或淡渗利湿。又湿为阴邪，易伤阳气，《温热论·外感温病篇》“湿胜则阳微”，寒湿痹证当温阳化湿。随着病情发展，湿邪留滞，阻滞气机，血液运行不畅，形成瘀血，痰瘀胶结，则须投以化痰软坚并通络止痛之品。朱良春言痹证的病理特点为“闭”，气血痹阻始能发病，辛味能散[22]；赵心波认为风湿痹阻经络，气血运行受阻，瘀血留滞关节出现关节肿胀、屈伸不利，活血化瘀法贯穿治疗始终[23]。④虫药通络开痹：痹证日久，外邪与瘀血痰浊相互博结，此时单投祛风寒湿之品，必难奏效，当予以虫类药搜风剔络、开通瘀痹，如此邪气方能外解。张琪认为“病久多瘀，须活血通络”，虫类药可“透骨通络疗变形”[24]。⑤补虚扶正，改善预后：《灵枢·百病始生》“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人”，《类证治裁》“诸痹，良由阳气先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝滞，久而成痹”，《黄帝内经》言“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，故补益气血、扶助正气为治本之道。又痹证一病，病在筋骨，肝主筋，肾主骨，筋骨有赖于肝肾精血濡养。朱良春先生认为痹证日久则成顽痹，病变部位在骨，而骨为肾所主，而督脉又司“一身之脉”，因此认为“益肾壮督”法可强壮机体免疫，还能调整骨质代谢[22]。

3.2 用药规律特点

从用药频次，根据药物性味归经，可分为以下几类：①祛风类，祛风寒湿邪高频用药：威灵仙、独活、木瓜、羌活、制川乌、防风等，《本草正义》言“独活为祛风通络之主药”；祛风湿热邪高频用药如秦艽、防己、桑枝等，《食性本草》言桑枝“利关节，养津液，行水祛风”；其中既具有祛风湿，亦可强筋骨药以桑寄生、狗脊、千年健等为代表。②除湿类，利水渗湿高频药物：薏苡仁、茯苓等，苦温燥湿高频药物如苍术，健脾燥湿高频药物如白术。③温经散寒类高频药物：桂枝、附子、细辛等，《本草疏证》言“桂枝能利关节，温经通脉”。④清热类高频药物：黄柏、知母等。⑤活血通络类高频药：鸡血藤、川芎、赤芍、地龙、桃仁、红花、忍冬藤等，《本草纲目》言地龙“性寒而下行，治足疾而通经络也”。⑥补益肝肾高频药物牛膝、熟地黄、杜仲等；⑦补益气血高频药物以当归、白芍、黄芪、党参等为代表。

核心药物组合，根据药物功效，可分为以下几类：①补益气血-补益气血：如黄芪-当归、当归-白芍；②补益气血-温通经络：如当归-桂枝、白芍-桂枝；③补益肝肾-补益气血：如牛膝-当归、当归-桑寄生；④活血通络-补益气血：如川芎-当归、鸡血藤-当归；⑥补益肝肾-祛风湿：如威灵仙-桑寄生、牛膝-威灵仙；⑦温通经络-祛风湿：如桂枝-秦艽、桂枝-防己；⑧清热-补益肝肾：如黄柏-牛膝；⑨补益气血-祛风湿：如当归-秦艽、当归-独活；⑩补益肝肾-温通经络：如牛膝-桂枝。而基于熵方法产生的新组合，如行气化湿-清热利湿、清热-补益气血、活血通络-行气、清热利湿-补益肝肾等，希冀为临床治疗肢节痹证提供参考，其临床疗效还需进一步检验。