结缔组织病相关间质性肺病的治疗进展

张超艺 傅自力

结缔组织病( Connective tissue disease，CTD)是一组异质性自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症(SSc)、特发性炎性肌病(IIM)、干燥综合征(SS)和类风湿关节炎(RA)[1]。多种CTD可累及肺间质，导致弥漫性肺泡及其毛细血管功能单位的丧失，严重影响患者的生活及生存。间质性肺疾病(Interstitial lung disease,ILD)是CTD最严重的临床表现之一,其中SSc和IIM伴发ILD的频率较高。由于ILD疾病进展过程快慢不一，治疗时机的选择成为难点；另外，缺乏治疗CTD-ILD的前瞻性研究，且尚无特效药物，所以CTD-ILD的治疗面临挑战。目前主张多学科合作诊疗(包括风湿科、呼吸科及影像科)，主要针对CTD的糖皮质激素(GC)和免疫抑制剂，以及针对ILD的免疫抑制及抗纤维化治疗。靶向生物制剂以及其他治疗方法的应用价值仍处于探索阶段。本文主要根据现有文献资料及临床试验的结果，包括随机对照试验、前瞻性、回顾性病例研究，对CTD-ILD治疗的进展进行综述。

病因及发病机制

CTD-ILD的发病机制还不完全清楚，与遗传和环境因素引发的免疫失调/炎症及随后的纤维化关系密切[2]。此病理基础涉及多种细胞及细胞成分，它们之间的相互作用决定了纤维化的进展趋势及严重程度。感染、理化因素或炎症等引起肺泡上皮损伤，活化毛细血管内皮细胞，引起单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞等浸润肺间质及肺泡腔；整合素、结缔组织生长因子(CTGF)等细胞因子及免疫球蛋白共同介导/驱动，促进肺间充质细胞、胶原纤维、原纤维丝等细胞外基质(ECM)成分抵抗炎症和损伤；同时激活固有成纤维细胞，调节局部促纤维化的微环境，通过转化生长因子(TGF-β)等通路募集循环中的成纤维细胞及其它祖细胞，促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞；最终启动纤维化为主的修复过程[3]。

治疗时机的选择

目前尚无关于开始CTD-ILD治疗的循证指南。Goh等人提出， HRCT肺部受累>20%，需要免疫抑制治疗；无法确定纤维化程度时，应由肺功能(FVC下降≥ 10%；或 FVC 下降在5% ～ 10% 之间同时 DLCO 下降≥ 15)来决定[4]。在一项大于3000人的观察研究(EUSTAR)中, FVC%>50%的SSc-ILD患者,未治疗的情况下，肺功能仅轻微下降。所以，对病情进展缓慢的患者仅常规随访，而HRCT表现为磨玻璃混浊或肺功能检查(PFTs)恶化的进展性ILD患者，则需要强化治疗[5]。总之，根据肺部疾病的严重程度、持续进展的证据和CTD处于病程早期，判断疾病可能进展时，应保证开始治疗[3]。

药物治疗

一、糖皮质激素和免疫抑制剂

GC在CTD-ILD中的疗效有争议，仍然是经验性使用。pSS-ILD[6]、SLE-ILD[7]首选GC或与环磷酰胺(CYC)或吗替麦考酚酯(MMF)联合。急性重型IIM-ILD或表现为弥漫性肺泡出血或组织机化性肺炎(OP)的ILD需大剂量的GC。抗氨酰基tRNA合成酶抗体阳性的抗合成酶综合征(ASS)患者对GC反应明显[8]。GC主要用于急性炎症细胞渗出期的治疗，对纤维化的效果欠佳，常与免疫抑制剂联合使用。因长期GC治疗SSc-ILD有肾危象的危险，不支持在SSc-ILD中广泛使用[5]，SSc-ILD一线治疗选择MMF[9]。CYC用于进展期SSc-ILD[10]及DM/ PM-ILD[11]，但由于白细胞减少和血尿等不良事件，建议静脉注射CYC治疗6～12个月[12]，然后MMF或硫唑嘌呤(AZA)维持[13]。 MMF比CYC耐受性好且更安全。另外，环孢素(CsA)和他克莫司可作为难治性ASS-ILD的一线治疗[14]。总之，GC与免疫抑制剂联合具有治疗CTD-ILD的重要价值，不仅可以弥补单药治疗的不足，还可提高患者的治疗效果，减轻不良反应。

二、靶向生物制剂

1 Rituximab (RTX)：利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体。由于在SSc-ILD患者的肺组织中检测到B淋巴细胞的浸润；阻断B淋巴细胞的激活在小鼠纤维化模型中具有治疗作用[15]。所以运用RTX治疗CTD-ILD的报道陆续有所回馈。一项多中心开放性对照研究，对RTX治疗SSc-ILD患者随访7年[16]，发现RTX具有长期稳定肺功能的疗效和可接受的安全性；但是，停止RTX治疗病情出现恶化。

在ASS-ILD患者中，7例接受RTX治疗6个月后，呼吸功能稳定1例，改善6例[17]。24例ASS合并严重ILD患者RTX治疗后，中位随访时间达52个月， FVC%、FEV1%和DLCO%增加的中位数分别为24%、22%和17%；其中7例为病程1年内的重型患者，用药后三种PFTs改善超过30%[18]。RTX似乎用于早期急性加重型ILD效果更好。另外，在一项开放标签II期试验中，10名难治性抗Jo-1抗体阳性受试者，在0天、第15天以及6个月时接受RTX治疗，12个月时，5例FVC和DLCO改善，4例保持稳定[19]。

8例经RTX治疗的pSS-ILD患者，6例对首次RTX治疗反应良好，并继续RTX治疗 (达2～9个额外的周期)，另2名患者在一个RTX治疗周期后30个月治疗时仍有效[20]。RTX治疗pSS相关淋巴细胞性ILD效果明显[21]。在难治性pSS-ILD病例中，也应考虑RTX[9]。此外，建议RTX作为SLE-ILD二线治疗[22]。

目前一项RTX用于116名CTD-ILD(包括SSc、IIM、ASS、混合型结缔组织病)患者，以英国为基础、多中心、前瞻性、随机、双盲和双模拟对照临床试验(RECITAL 试验(NCT01862926))正在进行[23]。综上，RTX已用于多种CTD中，前瞻性试验用于SSc及ASS-ILD，对改善急性重型难治型患者的肺功能效果明显，但需要长期维持治疗；用于pSS、SLE等的回顾性研究也可见成效。所以RTX是传统治疗免疫抑制治疗之外的主要选择。

2 tocilizumab：托珠单抗是一种针对IL-6受体的抗体药[14]。通过全基因组关联与血清水平分析，发现IL-6与SSc-ILD相关[24]。一项II期随机对照试验，探索性分析表明，tocilizumab可能与SSc患者FVC改善有关[25]。随后III期试验探索性分析，tocilizumab组第48周时FVC%较基线的平均恶化明显低于安慰剂组(0.4%vs4.6%)[26]。Justet等人报道了1例pSS合并糖皮质激素抵抗的OP，使用托珠单抗后病情改善[27]。综上，托珠单抗对SSc-ILD具有一定的应用前景，针对难治性pSS-OP也可以选择。

3 Abatacept: 阿巴西普是一种融合蛋白，通过阻断CD80/CD86与CD28的相互作用，抑制T细胞活化,从而抑制B细胞免疫应答和T细胞的增殖[28]。目前正在进行一项随机对照试验(NCT03215927)，研究皮下注射Abatacept(125mg/周)治疗ASS-ILD的疗效和安全性。主要结果是FVC(%)从基线到第24周的变化，次要结果包括无进展生存时间、患者的呼吸困难评分和FVC%改善的时间。此试验完成日期预定于2021年5月[29]。

三、抗纤维化治疗

1 Nintedanib：尼达尼布是一种针对PDGF(血小板衍生生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)和M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)通路的胞内酪氨酸激酶受体抑制剂。这些通路通过激活炎症细胞、刺激纤维增生和血管重建，参与ILD的病理学变化[30]。在SSc动物模型中，Nintedanib靶向酪氨酸激酶受体，影响SSc肺纤维化的基本过程，降低纤维化的关键细胞-肌成纤维细胞的数量,降低血管壁厚度和减少闭塞血管数量, 使扭曲的肺血管结构正常化[31]。而在临床试验中，一项III期双盲、随机、安慰剂对照研究(SENSCIS试验)，52周随访，近半数患者同时接受MMF治疗，Nintedanib+MMF组的FVC变化率为-40.2 mL /年，安慰剂+MMF组为-66.5 mL /年；单纯Nintedanib和单安慰剂组患者相应的年下降率分别为63.9 mL和119.3 mL[32]。另外的临床试验(INBUILD)也强调了Nintedanib在进展性ILD中具有减慢FVC年下降率的作用。Nintedanib常见的不良反应是腹泻。美国食品药品管理局(FDA)已批准Nintedanib用于治疗SSc-ILD，但还需要进一步的研究来确定治疗的SSc-ILD类型[32]，以及其他可适用的CTD-ILD。综上，尼达尼布具有延缓肺功能恶化的重要作用，联合MMF治疗进展性SSc-ILD效果大于单药。

2 Pirfenidone(PFD)：比菲尼酮，化学式：5甲基-1-苯基-2-1氢吡啶酮，一种生物合成分子，可下调转化生长因子β(TGF-β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，抗炎抗纤维化，抑制胶原合成，减少成纤维细胞增殖[33]。两个最大的随机临床试验(CAPACITY和ASCEND)，显示PFD可减缓特发性肺纤维化(IPF)患者肺功能的下降。最常见的不良事件是皮疹和胃肠道症状。国内一例54岁SLE-ILD患者成功使用强的松和PFD进行治疗，干咳呼吸困难明显改善[34]。PFD联合MMF治疗SSc-ILD 的16周的开放标签II期试验(LOTUSS)，显示出可接受的耐受性[35]。同样，接受3个月PFD治疗的19例 CTD-ILD患者，HRCT证实患者耐受性良好[36]。硬皮病肺研究III，一项多中心、双盲、平行、随机、安慰剂对照II期试验(NCT03221257)，口服MMF和安慰剂对比MMF联合PFD，主要的假设是PFD的快速起效和抗纤维化作用，将补充MMF延迟的抗炎和免疫抑制作用，主要终点事件为18个月时FVC%的变化，预计2022年3月完成该试验[37]。所以，PFD是SSc-ILD、SLE-ILD患者新的治疗补充，其可能适用于更多类型的CTD-ILD。

造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT))

鉴于SSc-ILD的预后较差，缺乏靶向治疗，自体造血干细胞移植(HSCT)成为了一种潜在的有效的细胞治疗方法[10,13,38]。三项临床试验对比了HSCT与CYC。ASSIST试验：一项美国的单中心研究，与静脉注射CYC 6个月相比，HSCT在改善FVC和减少肺病变体积方面更为有效[39]。ASTIS 试验：欧洲和加拿大的一项多中心研究，比较了156例早期弥漫性SSc患者ILD的HSCT和CYC脉冲治疗。第一年，HSCT治疗相关的死亡率增加(8例死亡(10.1%)，HSCT相关的死亡的主要原因为感染；但长期无事件生存率和总生存率得到显著改善。在两年的随访中，HSCT治疗显著改善了肺活量[40]。这两项试验均采用非清髓性自体造血干细胞移植。而SCOT试验(北美多中心研究)进行了全身照射的骨髓消融术，然后用CD34+选择性自体移植物重建，与CYC治疗1年进行比较，SSc患者获得了长期的益处，治疗相关的死亡和移植后使用DMARDs的比率低于非清髓性移植[41]。EULAR的最新指南推荐，HSCT适用于有器官衰竭风险的中度快速进展的SSc-ILD患者[42],并建议在专门的治疗中心进行移植。

其他治疗

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)建议用于严重的难治性ILD，或对免疫抑制剂有禁忌的患者[43]。血浆置换对急性加重的CTD-ILD也有积极作用。

肺移植是终末期CTD-ILD患者最后的选择。加拿大1例肺结节病伴急性加重呼吸衰竭的患者，通过机械通气或膜外氧合成功过度35天直到移植手术[44]，术后5个月一般状态良好。但回顾性分析提示，肺移植后的患者生存率没有明显改善[45]。

一些关于IPF患者补充氧和肺康复的研究，发现肺功能的锻炼对呼吸困难和生活质量的改善有短期益处[46]。运动干预包括步行、上下肢力量训练和呼吸运动训练。吸氧是否可改善呼吸困难和呼吸运动能力存在争议。

展 望

CTD导致的ILD的确切机制仍不清楚，尚未与不同CTD间的致病机理相结合。一项研究分析了单核细胞群在ILD肺组织中的表型以及它们从血液到肺的募集过程。包括CTD-ILD 19名和22名对照者的血液和肺组织标本，进行免疫荧光和流式细胞术检测单核细胞的定位和丰度。结果表明：(1)与对照组相比，ILD组循环单核细胞增加。(2)组织中单核细胞的丰度与肺功能呈负相关;(3)ILD患者血浆和肺组织中，膜结合型趋化因子(主要包括CCL2和CX3CL1)浓度均升高。这些趋化因子与纤毛支气管上皮细胞共定位，产生向肺的趋化梯度，从而驱动CX3CR1+巨噬细胞向肺迁移，活化的单核/巨噬细胞在组织修复失调中起着关键作用，使局部纤维化过程得以持续[47]。其他研究发现，在SSc患者单核/巨噬细胞激活，分泌CCL18增加。CCL18可激活淋巴细胞，在机体免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，诱导肺成纤维细胞胶原的合成，进而促进肺纤维化，导致肺功能下降[48]，血清中CCL18浓度明显升高与肺纤维化重塑相关。此外，在活化的巨噬细胞上还有叶酸受体-β的表达。在博来霉素诱导的ILD小鼠模型中，肺内叶酸受体-β的表达，比对照组增加了3～4倍。其水平的高低与肺重塑及疾病严重程度显著相关[49]。因此，单核/巨噬细胞活化和相关受体的表达及趋化因子有望成为CTD-ILD治疗的新靶点。

溶血磷脂酸(LPA)是一种小型生物活性脂质介质，在小鼠模型中对肺和真皮纤维化的发展具有重要作用[50]。LPA 1受体拮抗剂，针对早期SSc患者的II期(SAR100842)临床试验表明，其可降低改良的Rodnan皮肤评分，并且具有良好的安全性和潜在的临床疗效[51]。另外，发现产生LPA酶的自分泌运动因子(ATX)的抑制剂(GLPG1690)，在IPF患者中的IIa期研究，该药物阻断了介导肺纤维化的作用，并耐受性良好[52]。

另外一些动物实验也使ILD的治疗充满希望。芳烃受体(AhR)信号被色氨酸衍生物等多种配体激活后可引起自身免疫反应。博莱霉素(BLM) 诱导肺纤维化小鼠模型，实验组小鼠通过腹腔内注射天然AhR配体，发现实验组小鼠可溶性胶原含量显著低于对照组，CD4+Foxp3+调节性T细胞(Tregs)的数量明显升高，CD4+IFNγ+和γδ+IL-17A+T细胞减少，而T、B、NK细胞总数未受影响。AhR信号的刺激通过增加Treg和抑制T细胞亚群来减轻肺纤维化[2]。其他新的抗纤维化药物治疗SSc-ILD，包括内皮抑素-1 衍生肽及单克隆CTGF抗体尚在研发阶段。

总 结

本综述中引用的研究，多数关于SSc-ILD，且临床试验较成熟，而其他CTD的前瞻性研究少，所以可以将SSc-ILD的经验扩展至多数CTD-ILD。判断患者的病情，需考虑临床和功能损害，生理或影像学进展，潜在CTD或其他合并症，患者年龄和ILD病程，以及长期治疗和监测，对早期CTD-ILD应密切观察；定期行HRCT或PFTs，可以有效的判断肺功能受损。但是，仍需要更多的临床研究来探索新的方式方法，以区分稳定性或进展性ILD。治疗方面，糖皮质激素及免疫抑制剂在临床中应用相对广泛，生物制剂已逐渐通过更多人群的临床试验，来指导个性化治疗，尤其是RTX已用于四种以上CTD，对急性重型难治型患者效果显著。针对性的抗纤维化药物，特别是尼达尼布和比菲尼酮已成为CTD-ILD有前途的治疗选择。造血干细胞移植及有效的肺功能训练等治疗，有望使更多难治性重型患者受益。根据CTD-ILD发病机制及不同药物功能特点的深入研究，巨噬细胞及其活化受体、趋化因子、CD4+Foxp3+Treg细胞、生物活性介质、AhR信号通路等途径的抑制，可为CTD-ILD的治疗提供新的思路；新的治疗靶点逐渐涌现，并在未来显著改善患者的预后。