手术后辅助放疗在气管腺样囊性癌中的疗效及安全性评价

陆娟 王成 尚玉龙 李赞

腺样囊性癌(adenoid cystic carcinomaACC)为临床中少见的低度恶性肿瘤，由于其发病率低，至今没有治疗共识。支气管腺样囊性癌(TACC)是起源于气管支气管黏膜下层的混合性浆液腺的低度恶性肿瘤，既往研究认为手术是其治疗的最佳选择，完整的镜下及宏观切除(R0)被认为是治疗TACC的金标准，但由于TACC患者气管浸润程度无法判断，>80%的患者术后有宏观或微观残留[1-3]，所以做到完整的R0切除较为困难，理论上仍需放疗等手段控制。基于此，笔者收集了徐州市肿瘤医院1996年3月-2019年9月收治的经病理诊断为腺样囊性癌的18例患者，对其中手术切除后辅以放射治疗的10例患者的疗效及安全性进行评价，并与另外8例以支气管镜联合放疗为主要治疗手段的患者进行比较，以期为临床指导治疗提供依据。现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

10例TACC手术辅助放疗的患者中男5例(50%)、女5例(50%)，年龄从23岁～78岁不等，平均年龄52.2±12.8岁，以单纯咳嗽就诊者3例(30%)，咳嗽伴胸闷气喘或活动后憋喘者7例(70%)。其中气管者6例、左主支气管者1例、右主支气管者3例，膨隆性生长9例，浸润性生长1例，病变管腔狭窄程度均超过50%，严重者狭窄程度达95%。 10例患者初次就诊时均未发现明显淋巴结肿大及远处转移。根据非小细胞肺癌NSCLC)TNM分期，2例为T1N0M0，8例为T1-2N0M0。具体资料(见表1)。另外8例以支气管镜为主要治疗手段的患者中，男5例(62.5%)、女3例(37.5%)，年龄从26岁～67岁不等，平均年龄47.4±10.6，以单纯咳嗽就诊者4例(50%)，咳嗽伴胸闷气喘或活动后憋喘者2例(25%)，咳嗽伴痰血1例(12.5%)，饮水呛咳1例(12.5%)。其中气管病变者8例、左主支气管者0例、右主支气管者0例，膨隆性生长8例，浸润性生长0例，病变管腔狭窄程度50%～75%不等。 8例患者初次就诊时1例发现肺门及纵隔淋巴结肿大，余未发现明显淋巴结肿大及远处转移。根据非小细胞肺癌(NSCLC)TNM分期，1例为T1N0M0，6例为T1-2N0M0,1例为T2N1M0。具体资料(见表2)。

表1 10例手术切除辅以放疗患者的临床资料

表2 8例气管镜联合治疗患者的临床资料

二、治疗方法

手术患者术前充分评估患者的生命体征、胸部CT、血氧饱和度、血糖等一般状况及既往病史，评估患者的耐受情况。胸部CT评估患者纵隔有无淋巴结肿大，PET CT评估患者有无远处转移。对于气道堵塞严重者先予以气管镜部分切除。依据患者发病部位不同予以气管切除吻合和/或肺切除，常规清扫周围淋巴结，支气管病变者予以上下切缘病理检查及边缘清扫，手术结束后联合放射常规治疗(放射剂量60～70 Gy)。支气管镜治疗患者术前常规行颈胸部强化CT或者气管三维重建，禁饮食4 h，术前2% 利多卡因和鼻腔内喷雾局部麻醉。根据不同情况，予以单独冷冻消融或联合圈套切除、钬激光凝固、氩气刀凝固及支架植入等不同操作手段。操作过程中常规给予较低流量吸氧(< 2 L/min)，必要时可高流量吸氧，术中严密监测生命体征和脉氧，术后2 h 内禁饮食，密切观察呼吸困难情况。手术结束后联合放射常规治疗(放射剂量60～70 Gy)。

三、统计学方法

结 果

一、截至观察时间，手术辅助放疗的10例患者中无一例患者出现死亡，3例未出现复发，7例患者出现切除部位局部复发，平均再发时间6.8±4.2年，其中3例来院检查时发现淋巴结和/或远处转移。在所有进行放射治疗的患者中有1例出现放射性肺炎，1例出现持续咽干咽痛症状，予对症处理后可缓解，余未见明显异常，具体结果(见表3)。气管镜联合放射治疗的8例患者平均再发时间4.1±2.2，来院检查时4例出现淋巴结和/或远处转移，未见明显放射性肺炎及其他副反应。与手术辅助放疗的患者比较，气管镜联合放射治疗的患者再发时间明显缩短(P<0.05)(见表3,4)。

表3 10例手术联合放疗患者治疗的疗效及副反应

表4 8例气管镜联合放疗患者治疗的疗效及副反应

讨 论

ACC最初由Robin等首次描述, Spies首次使用腺样囊性癌一词，其恶性本质由Dockerty和Mayo等人确立[4]。ACC属于NSCLC亚型，但与NSCLC在许多方面存在差异，例如ACC主要在气管腔内生长，生长速度较慢，较少发生淋巴结和远处转移(M)，即使在晚期肿瘤阶段也是如此。ACC最常见传播方式是直接延伸、横向或者纵向黏膜下或神经周围浸润或血行转移，半数以上患者存在血行转移，其中以肺转移为主， 10%的ACC患者存在局部或远处转移。基于这些差异，Bhattacharyya提出了一种改良的TNM分期系统，认为肿瘤大小是决定患者生存的主要预后因素[5]。TACC患者早期可无症状，肿瘤的生长引起进行性气道阻塞，进而引起患者症状包括咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困难，咯血相对少见，但这些症状都非特异性，易被误诊为慢性支管炎、肺炎、支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病等而延误治疗。本研究观察的18例患者中绝大多数患者以咳嗽或伴胸闷气喘，为主要症状，1例伴痰血，1例以饮水反复呛咳为主要症状，未见咯血及晕厥等症状。

患者症状的严重程度与肿瘤生长阻塞气道有关，有研究发现当肿瘤占据气管腔的30%以下时可无明显症状，超过50%时患者可有自觉症状，75%以上时可有明显阻塞症状[6]，且多见于中央型，肺门型及外周型较少，半数以上的中央型TACC患者纵向扩张超过3cm,管腔阻塞超过1/2周，多数患者病灶实部有轻微强化，空腔很少见，可能与瘤体本身惰性有关。本研究中的18例患者以不同程度的咳嗽气喘或活动后呼吸困难入院，入院检查时气管阻塞程度均大于50%，有主支气管狭窄95%者，镜下只见一条缝隙，呈膨凸型或菜花样填充气道，未见外周型，纵向扩张均超过3cm，与报道相一致。另外，有研究显示肿瘤的预后与淋巴结状态有关，气管支气管ACC患者淋巴结转移率为18.2% ～ 35.3%，淋巴结转移被定义为负性预后因素。 Megwalu等人研究也证实了肿瘤越大，淋巴结转移的风险越大[7-8]。在Zhao等人的回顾性研究中，与气管ACC相比，起源于支气管的ACC更容易累及淋巴结并降低无病生存期[8-9]，说明支气管来源的肿瘤可能是淋巴结转移的重要预测因素，但需要更多的临床证据支持。

TACC治疗手段包括手术切除、纤维支气管镜切除、放射治疗、化学治疗及靶向治疗等，迄今为止，没有临床试验确定辅助化疗的作用，单药化疗几乎没有疗效，但可以考虑联合放疗治疗晚期TACC。吉非替尼、西妥昔单抗、硼替佐米等多种靶向治疗药物已在头颈部腺样囊性癌的治疗中进行了尝试，但未见成功。支气管镜介入治疗由于其创伤相对较小，操作简单且安全性高，在临床应用中越来越被人们所重视。商艳及王颖等人的研究已证明支气管镜介入治疗TACC的近期疗效及安全性较好，其主要用于无手术机会、手术不耐受、手术后复发及无手术意愿的患者[10-11]。由于气管镜介入治疗为姑息性治疗手段，其作用主要是通畅气道，迅速缓解患者症状，并不能从根本上治疗TACC。现公认的治疗TACC有效的手段包括手术切除及放射治疗。有报道称接受气管、支气管手术治疗的ACC患者的5年生存率可达60%～100%，10年生存率达51%～62%[12]，在另一项研究中未进行手术治疗的患者5年和10年生存率分别为50%和20%[13]，说明手术对ACC患者预后有显著影响。手术切除的主要术式为气管袖状切除及一期吻合术，在不影响生理功能的情况下力求彻底切除病灶。虽然完全切除局部复发率低，但由于ACC常累及中央气道，包括气管、支气管，很少累及肺实质，并在原发部位侵犯病灶周围的血管神经并向四周延伸，浸润性扩散，目前检查手段很难准确评估肿瘤的浸润范围，从而使得手术清除变得困难且复杂。不同研究中心对手术清除的报道不一致，有研究发现只有大约9.1～37%的患者可以进行彻底清除手术[2]。

在不可切除的肿瘤中，放射治疗是比较公认有效的治疗手段。据报道，大多数肿瘤对放疗有反应，可明显降低局部复发风险，提高患者的总体生存率，在局部控制疾病方面取得了令人较为满意的结果。放射治疗包括碘粒子植入放射治疗、调强适行放射治疗(IMRT)、光子治疗、C12治疗及质子束放射治疗等手段。Högerle等人[14]在纳入38例TACC患者的研究中发现，患者单纯手术的5年总生存率(overall survival OS)为100%(10年:80%),5年无局部进展生存(freedom from local progression， FFLP)和无远处进展生存(freedom from distant progression， FFDP)分别为100%(10年:100%)和80%(10年:60%)。单纯放射治疗患者的5年OS率为100%(10年:83%)，5年FFLP和FFDP分别为88%(10年:44%)和67%(10年:34%)。Li等探讨了采用70Gy的立体定向消融放射治疗(SABR)治疗82例患者，其中89%患者为T1-2N0M0, 52%患者有病灶中心局部损伤，结果表明，2年OS率和局部控制率分别为66.9%和96.2%，仅有2.4%的患者出现3级放射性肺炎，未见其他副反应[15]。本研究中的18例患者手术切除或气管镜切除后均进行常规放射治疗，放射剂量为60 Gy和70 Gy，其中1例出现放射性肺炎,1例出现顽固性咽干、咽痛及干咳，予对症处理后均可好转恢复，余反应良好，未发现溃疡、瘘管或坏死等不良事件。另外，在放射治疗剂量方面， Takebayashi等人发现放疗剂量大于60 Gy和低于60 Gy时3年总生存率为97.2%和85.2%，并发现放疗剂量大于60 Gy的患者有较好的无病生存，而治疗剂量小于60 Gy是局部复发的独立危险因素[16]。

虽然学者将这种罕见的疾病定义为一种惰性的低分级腺癌，但它仍有很高的神经浸润、远处转移和局部复发倾向，所以早期诊断，早期治疗，尽可能改善患者预后依然是临床工作的重要内容。手术治疗公认为TACC患者首选治疗手段，对于不能手术或者不适宜手术的患者，支气管镜下介入治疗或联合放射治疗能迅速改善患者症状，并为手术患者做好术前准备，改善患者预后，为临床治疗TACC不可或缺的治疗手段。肿瘤大小、起源部位、淋巴结转移、治疗手段选择、放射剂量等，都可能与患者预后相关。总之，本研究显示，手术后辅助放疗治疗TACC的疗效及安全性均较好，可为治疗TACC患者的治疗手段之一。