儿童药物利用指数评价伏立康唑在儿童用药合理性*

丁翔宇，刘艳辉，贾晨虹，张古英，王磊

(河北省儿童医院1.药学部；2.资产管理处，石家庄 050031)

伏立康唑是一种广谱抗真菌药物，通常用于侵袭性真菌感染，如侵袭性曲霉菌病、念珠菌血症和播散性感染的预防和治疗[1-2]。美国食品药品管理局(FDA)批准伏立康唑用于治疗12岁以上患者的侵袭性真菌感染，而在儿童侵袭性真菌病相关指南[3-4]与药品说明书及中国国家处方集(儿童版)[5-6]中提及的儿童剂量尚不统一，因此临床给药方案亦多样化。20世纪90年代，以限定日剂量(defined daily dose，DDD)为基础数据进行的各类药物利用评价成为用药合理性的主要方法，但此类研究以成人剂量为基础，直接应用于儿童研究并不适宜。与成人相比，儿童用药更要小心谨慎，儿科用药剂量的确定要根据患儿体质量或年龄来计算。目前儿童用药存在的最突出问题是单次给药剂量偏大或偏小，其主要原因是缺乏科学的计算标准方法，此外儿童药物临床研究相对较少，儿科医师凭个人经验用药，从而增加了儿童用药的风险。本研究对本院2015年1月—2019年6月期间应用伏立康唑的患儿进行药物利用评价，通过建立儿童药物利用指数(children drug utilization index，cDUI)评价方法，评价儿童用药剂量合理性，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集本院信息系统中2015年1月—2019年6月期间使用伏立康唑的出院患儿(年龄为1个月～12周岁)病例，采用回顾性研究方法，筛选病历资料，填写“伏立康唑使用调查表”，内容主要包括以下信息：①患儿信息，包括年龄、体质量、基础疾病及科室等一般情况等；②伏立康唑药物信息，包括名称、剂型、剂量、给药频次、用药疗程。剔除以下病例，包括住院时间<48 h或48 h内放弃治疗者；死亡病例；临床资料不全者(如无体质量或卧床)；年龄<28 d或>12周岁；用药时间≤24 h。本研究经过医院伦理委员会审查批准。

1.2药物利用情况研究方法 采用儿童限定日剂量(children defined daily dose，cDDD)、cDUI等作为药物利用情况的分析判断指标。cDDD：在儿科治疗中用于药品主要适应证的单位体质量日剂量，用于衡量儿科用药消耗量，cDUI=单位体质量用药量/(cDDD×实际总用药天数)。理论上，cDUI>1提示可能存在用药剂量过高，cDUI<1提示可能用药剂量小，没有达到预想的治疗效果。本研究将0.9≤cDUI≤1.1定义为cDUI接近1.0[7]。

按照患儿的体质量，以每10 kg为一个阶段进行分组，进行给药剂量合理性评价，参考指南[4-5]、药品说明书、中国国家处方集(儿童版)[6]以确定：①负荷剂量给药方案(第1天6 mg·kg-1，q12h，随后4 mg·kg-1，q12h)，按维持剂量确定cDDD值为0.008 g·kg-1·d-1；②非负荷剂量给药方案(7 mg·kg-1，q12h)，确定cDDD值为0.014 g·kg-1·d-1。

2 结果

2.1患者基本特征 系统提取应用伏立康唑的病例1 194例，剔除病例282例，最终入选912例。其中男506例(55.48%)，女406例(44.52%)；年龄1个月～12岁，平均(2.69±3.17)岁；体质量1.35～67.5 kg，平均体质量(18.38±9.61) kg；住院时间3～181 d，平均住院时间(24.11±16.84) d；用药3～60 d，平均用药(11.08±8.58) d。患者分布前3名的科室为血液肿瘤科(75.00%)、重症监护室(9.54%)、普通外科(7.46%)。

2.2药物基本信息 应用伏立康唑药物品种有：注射用伏立康唑(50 mg，珠海亿邦制药股份有限公司)，伏立康唑分散片(200 mg×6，扬子江药业集团，南京海陵药业有限公司)，伏立康唑片(50 mg×4，成都泰合健康科技集团股份有限公司华神制药厂)。

2.3不同体质量分组患儿用药情况 按负荷剂量给药方案计算，伏立康唑口服剂型与注射剂型各体质量组cDUI接近1(伏立康唑口服剂型体质量<10 kg组cDUI为1.27，提示该组用药剂量偏大)。以非负荷剂量给药方案计算，伏立康唑口服剂型与注射剂型各体质量组cDUI均<0.8(伏立康唑注射剂型体质量<10 kg组cDUI为0.94)，伏立康唑注射剂型体质量>40 kg组低至0.55，具体数据见表1～4。

表1 伏立康唑口服剂型cDUI(负荷剂量)

表2 伏立康唑注射制剂cDUI(负荷剂量)

表3 伏立康唑口服剂型cDUI(非负荷剂量)

表4 伏立康唑注射制剂cDUI(非负荷剂量)

3 讨论

笔者在本研究通过引入cDDD与cDUI，建立儿童用药剂量合理性评价方法。由于研究病例的体质量从1.35～67.5 kg，平均体质量(18.38±9.61)kg，一并计算可能造成一定偏差。通过每10 kg体质量进行分组计算的cDUI提示，个别组存在用药剂量不合理现象。

伏立康唑在儿童的给药剂量尚无统一标准，儿童侵袭性真菌病相关指南[3-4]中提及“第1天6 mg·kg-1，q12h，随后4 mg·kg-1，q12h”的负荷剂量给药方案，而药品说明书及中国国家处方集(儿童版)[5]中提及“口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量”，给予“7 mg·kg-1，q12h”维持剂量法。因此本次研究的伏立康唑给药方案也呈现多样性。伏立康唑的药动学是复杂和非线性的：由于其饱和的肝代谢，在接受高于推荐剂量的儿童中可观察饱和清除[6-7]。据报道，药物暴露的个体间和个体内变异性较大[8]。本研究负荷剂量的给药方法中，按cDDD为0.008 g·kg-1·d-1计算的cDUI基本接近于1，给药基本合理。而非负荷剂量的给药方法中，按cDDD值为0.014 g·kg-1·d-1计算的cDUI严重偏小，可能医师在治疗时按照负荷剂量给药方法的维持剂量(4 mg·kg-1，q12h)给药，与推荐的7 mg·kg-1，q12h相比，给药剂量不足。根据伏立康唑药动学特征[9]，首日应给予负荷剂量，使其在24 h内血药浓度即可接近稳态浓度，如果首日不给予负荷剂量，多剂量给药后大多数患者的血药浓度约在第6天时才能达到稳态[10]。抗真菌药使用剂量不足，不仅不能控制病情，而且易引起不良反应。据报道，伏立康唑的光敏皮肤反应和肝毒性是最常见的不良反应，易发生在伏立康唑谷浓度<5 mg·L-1的儿童中[11]。

目前儿童用药剂量合理性评价尚缺乏科学的计算方法。cDDD和cDUI值是由韩璐等[12]于2009年首次提出作为儿科用药剂量合理性评价指标，并赋予定义，应用该指标评价汶川地震0～1岁儿科伤员用药剂量的合理性，虽然文中考虑年龄因素，但并没有建立年龄相关评价用药剂量合理的方法。金卫[13]的方法考虑了体质量影响，用单位体质量用药剂量表示标准参考剂量，但并没有按10 kg体质量进行分组。张振财[14]考虑了年龄因素影响，按照折算比例赋予cDDD值。从本研究数据可以看出，儿童cDDD设定应遵循不同给药途径分别设定，当涉及有负荷剂量与维持剂量时，应以维持剂量为准赋值[15]。开展药物利用研究是临床药师提供药学服务的主要内容之一[16]，cDUI方法的建立是一个探索的过程，虽然现有的体系与方法仍存在一些缺陷，但是在评估儿童用药剂量合理性方面有相对较好的可行性和参考价值。