银杏叶片联合甲钴胺间断用药与连续用药治疗干性老年性黄斑变性的临床效果比较

闫海艳，付卫华

老年性黄斑变性(SMD)又称年龄相关性黄斑变性，为眼科临床常见退行性疾病[1-2]。SMD发病率可达14.3%，且发病率随着年龄增长而增高，其中60～69岁发病率为8.72%，70～79岁发病率为18.72%，80～89岁发病率为24.27%[3]。该症是导致>55岁人群失明及中心性盲的重要原因之一，约占老年人致盲原因的20%，为世界排名第3位致盲眼病[4]。干性老年性黄斑变性为SMD的一种类型，在总发病人群中占比85%～90%[5]。该症确切病因尚不清楚，可能与长期光照射、营养障碍、代谢障碍、遗传因素等有关，为多因素综合共同作用的结果，发病可导致患者视网膜色素上皮细胞萎缩变性，中心视力持续性缓慢下降，最终导致失明，严重影响患者生活质量。目前临床上治疗该症尚无特效药物与手术治疗方法，医院既往针对此症患者多给予银杏叶片联合甲钴胺持续药物治疗以延缓病情进展。考虑到此症多为老年高龄患者，肝功能较低龄人群有所下降，持续用药不免存在药物性肝损伤风险。本研究就银杏叶片联合甲钴胺间断用药与连续用药治疗干性老年性黄斑变性的临床效果进行比较，在不影响患者疗效前提下，尽可能减少患者口服药物用量及时间，以降低药物性肝损伤发生风险的可行性进行讨论，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2019年11月昌平区沙河医院眼科门诊收治的干性老年性黄斑变性确诊患者93例，均符合临床干性老年性黄斑变性相关诊断标准。单眼患者直接纳入研究对象，双眼患者以其中视力较差且黄斑区病变明显的一眼纳入研究对象，共计93眼。排除既往有内眼手术史者；罹患糖尿病的患者及实验室检查示肝功能异常患者。采用随机分组方法分为间断用药组47例和连续用药组46例。间断用药组男21例，女26例；年龄40～85(60.12±12.23)岁；病程2～10(6.12±1.28)年。连续服药组男22例，女24例；年龄42～85(62.35±10.67)岁；病程1～9(6.55±1.32)年。2组患者一般资料中性别、年龄及病程等数据组间统计学差异不显著(P>0.05)，组间可比。本研究符合医院医学伦理要求并核准实施，所有患者对研究内容均已知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 连续用药组给予银杏叶片(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字Z20027949，规格：每片含总黄酮醇苷19.2 mg，萜类内酯4.8 mg)1片口服，每天3次；甲钴胺分散片(江苏四环生物制药有限公司生产，国药准字H20080290，规格：0.5 mg)1片口服，每天3次，均连续用药6个月。间断用药组药物用法用量同连续用药组，用药1个月后停用1个月，如此反复累计用药6个月。

1.3 观察指标 比较2组患者治疗效果、治疗前后黄斑中心凹厚度及药物性肝损伤发生情况。药物性肝损伤以实验室查谷氨酸氨基转移酶(ALT)水平(正常值9～50 U/L)反映，于治疗前后分别抽取患者晨起空腹静脉血用于ALT测量。

1.4 效果评定标准 (1)显效：视力水平提高≥2行或彩色眼底照相示黄斑区色素紊乱减轻，或OCT显示黄斑区萎缩病变改善≥5 μm，玻璃膜疣减小≥2 μm；(2)有效：视力提高1行或未提高，或彩色眼底照相示黄斑区色素紊乱减轻，或OCT显示黄斑区萎缩病变改善，玻璃膜疣减小但未及“显效”标准；(3)无效：视力下降或彩色眼底示黄斑区色素紊乱加重，OCT显示黄斑区萎缩病变加重或玻璃膜疣增大。其中视力水平以标准对数视力表测量结果为准，采用ZEISS彩色眼底照相机检查黄斑区色素情况，光学相干断层扫描(OCT)测量黄斑中心凹厚度(μm)。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/患者总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 治疗后，间断用药组总有效率为82.98%，连续用药组总有效率为86.96%，2组比较无统计学差异(χ2=0.288，P=0.592)。见表1。提示间断用药对患者治疗效果不构成影响。

表1 2组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 黄斑中心凹厚度变化比较 治疗前2组黄斑中心凹平均厚度组间无差异(P>0.05)；治疗后，2组组内治疗前后比较、差异比较均无显著统计学意义(P>0.05)。见表2。提示间断用药对患者黄斑中心凹厚度变化影响不明显。

表2 2组患者黄斑中心凹厚度变化比较

2.3 药物性肝损伤发生情况比较 治疗前，2组组间ALT比较差异无统计学意义(P>0.05)；连续用药组治疗前后ALT水平比较差异有统计学意义(t=-3.063，P=0.003)，间断用药组治疗前后ALT水平无显著差异(P>0.05)；2组治疗后ALT水平组间比较差异有统计学意义(t=2.978，P=0.004)。见表3。提示间断用药引发药物性肝损伤的风险更低。

表3 2组患者药物性肝损伤发生情况比较

3 讨 论

干性老年性黄斑变性是目前临床上导致患者视力下降，严重影响患者生活质量的眼科疾病之一。干性老年性黄斑变性发病与氧化应激损伤有直接的关系[6]。超氧化物歧化酶1与超氧化物歧化酶2的基因模型也证明了氧化应激损伤在SMD发生中的重要作用[7]。在正常人群中，视网膜内有一系列抗氧化修复机制，而在干性老年性黄斑变性患者的视网膜色素上皮与脉络膜间，由于脂褐质及代谢产物的存在，加速了氧化应激反应。致使视网膜色素上皮产生的活性氧化产物量大于其清除量，导致视网膜色素上皮损伤[8]。干性老年性黄斑变性的发生还与视网膜脉络膜的血流灌注有明显关系[9]。脉络膜血管可以为视网膜色素上皮层提供必要的营养物质，脉络膜的血流灌注减少，导致视网膜色素上皮细胞和感光细胞的凋亡逐年增加[10]。这些都是干性老年性黄斑变性持续变化的重要因素，是患者随着病程的逐年增加，视功能持续缓慢下降的原因。而如何维持干性老年性黄斑变性患者这一低视力群体的视功能或延缓其病情进展是眼科临床医师所关注的问题。

对于干性老年性黄斑变性目前尚无特效药物治疗，故多采用营养神经及延缓病情进展药物治疗，其中以中药制剂居多，且需要长期用药。如前所述，鉴于老龄群体肝功能均有不同程度下降，持续用药引发药物性肝损伤风险较高，故应积极寻求即可保证疗效又能降低肝损伤等不良反应风险的药物进行选择与用药方案。

银杏叶片主要成分为总黄酮醇苷，其具有清除多余的自由基，抑制细胞膜脂质过氧化的作用。总黄酮醇苷还可清除血管壁上沉着物，增加红细胞的变形能力，降低血液黏稠度，改善血液的流变性质进而改善微循环。亦符合中医认为的活血益气功效，适用于干性老年性黄斑变性的治疗，对维持眼底病变病情长期稳定和改善视功能具有良好的治疗效果[11-12]。

甲钴胺为一种内源性的辅酶B12，在同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基过程中发挥重要作用[13]；可促进神经元细胞的叶酸利用和核酸代谢，恢复终板电位的诱导作用，提高神经纤维的兴奋性。视网膜神经元细胞及感光细胞不具备再生能力，采用甲钴胺治疗老年性黄斑变性，患者黄斑中心凹厚度无明显变化，但视力水平有所提升，表明该药物虽不能引起器质性改变，却可有效改善其功能性[14]。

在机体的各种细胞中，均有ALT的存在，但以肝细胞中的含量为最高，正常肝脏内ALT的含量可达血液中含量的100倍。只有在肝脏组织受损，发生病变时，大量的ALT就会从肝细胞中释放出来，到达血液[15]。导致肝脏细胞受损的原因很多，如遗传病、传染病、心脏病、酒精、药物、毒物等等，其中药物对肝脏的损伤，越来越得到临床的重视，尤其对于长期服药患者。银杏叶主要通过肝脏代谢，故服用半年后，密切监测患者肝功能可对用药引发药物性肝损伤起到良好的预警效应。

本研究结果显示，治疗后2组总有效率组间比较不存在统计学差异；治疗前后2组黄斑中心凹平均厚度组内、组间比较亦不存在统计学差异；治疗后2组ALT水平较治疗前均出现轻微升高，连续用药组治疗前后ALT水平存在差异；间断用药组治疗前后ALT水平无差异；2组治疗后ALT水平组间比较存在统计学差异。提示虽然间断用药对患者治疗效果与黄斑中心凹厚度未构成有效影响，但可维持病情稳定；且间断用药引发药物性肝损伤的风险更低。

综上所述，银杏叶片联合甲钴胺间断用药治疗干性老年性黄斑变性的治疗效果与连续用药并无差异，而间断用药引发药物性肝损伤的风险更低。故建议临床针对干性老年性黄斑变性患者可考虑采取间断用药这一安全性更高的方式治疗。