非布司他联合小剂量螺内酯治疗早期糖尿病肾病伴高尿酸血症对患者生化及血液流变学指标的影响

侯敬

糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者常见的微血管并发症，也是终末期肾病的主要因素，患者以尿蛋白含量升高为主要临床表现。而高尿酸血症(HUA)则是大部分2型DN患者的主要伴发症，会加重慢性肾脏病变进展，临床研究显示，血尿酸每升高1 mg/dl，新发肾脏疾病的风险会增加7%[1-2]。目前临床多采取药物干预，常用药物包括尿酸抑制剂、促尿酸排泄药，非布司他属于新型黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，能保护肾脏、预防蛋白尿；螺内酯则属于醛固酮拮抗剂，具有阻断醛固酮对心肾脏器的不良效应，保护肾小球毛细血管的作用[3]。2种药物联合应用可改善DN合并HUA患者血尿酸、肾功能指标。本研究观察非布司他联合小剂量螺内酯治疗早期DN合并HUA对患者生化及血液流变学指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月-2019年4月达州市中西医结合医院收治的早期DN合并HUA患者214例，采用Excel随机函数法分为观察组和对照组，各107例。观察组男57例，女50例；年龄24～73岁，中位年龄48.5岁；病程8个月～13年，平均(7.43±2.17)年；空腹血糖7.5～11.0(8.37±1.03)mmol/L。对照组男59例，女48例；年龄25～71岁，中位年龄48.0岁；病程6个月～15年，平均(7.50±2.25)年；空腹血糖7.0～10.0(8.34±1.06)mmol/L。2组患者均资料完整，一般资料中性别、年龄、病程及空腹血糖等数据组间比较无差异(P>0.05)，有可比性。所有患者参与研究前均与医院签署知情同意书，本研究遵循《赫尔辛基宣言》所述医学伦理准则。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：患者均经血尿酸和尿蛋白排泄率检验确诊为DN合并HUA：(1)在排除其他肾病因素前提下，持续或间歇性出现≥2次的尿蛋白定量>0.5 g/24 h；(2)尿微量白蛋白排泄率>20 mg/min；(3)正常嘌呤饮食前提下，非同日2次空腹血尿酸水平异常，男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。排除标准：(1)合并精神疾病、心肝肾原发性严重病变者；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)1型糖尿病、肾病综合征、非糖尿病肾病、原发性或继发性肾小球肾病患者；(4)对本研究药物存在药物过敏史者；(5)近2周内服用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素2受体拮抗剂等影响尿白蛋白排血率药物的患者。

1.3 治疗方法 2组患者均在遵循低盐低脂、优质低蛋白饮食原则基础上给予口服降糖药、胰岛素或多种联合治疗控制血压与血糖水平，其中血压控制在120/70～130/80 mmHg，糖化血红蛋白<7.5%，空腹血糖<6～7.5 mmol/L。对照组在此基础上给予小剂量螺内酯(上海衡山药业有限公司生产，国药准字H31022888)20 mg口服，每天1次；观察组在对照组基础上加用非布司他(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20130082)80 mg口服，每天2次。2组疗程均为6个月。

1.4 观察指标 治疗前后检测比较2组患者生化指标[空腹血糖(GLU)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿酸(SUA)、尿白蛋白排泄率(UAER)]与血液流变学指标(血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原)。生化指标以全自动生化分析仪(HITACHI 7600型)检测，HbA1c以低压液相法检测，UAER以化学发光法测定，根据24 h尿量算出结果；血流变学指标以自动清洗旋转黏度仪器测定。

2 结 果

2.1 生化指标比较 2组治疗前各生化指标水平对比均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组GLU、TC、TG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、SUA、UAER水平均低于治疗前(P<0.01)，且观察组GLU、TC、TG、SUA、UAER水平均低于对照组，组间差异显著(P<0.01)，但HbA1c、LDL-C、HDL-C水平与对照组对比无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后生化指标比较

2.2 血流变学指标比较 2组治疗前各血流变学指标对比均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原水平均低于治疗前(P<0.01)，且观察组全血黏度低于对照组，组间差异显著(P<0.01)，血浆黏度、纤维蛋白原与对照组对比无显著差异(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血流变学指标比较

3 讨 论

我国>20岁的成年人2型糖尿病发病率高达11.6%，且成年人HUA发病率约为13.0%，而在糖尿病患者中有15%会合并HUA[4]。HUA目前已被证实对心血管和肾脏有重大危害，血尿酸水平异常会导致高血压和终末期肾病风险上升，慢性肾病Ⅲ～Ⅳ期患者血尿酸每上升60 μmol/L，心血管事件致死风险则会上升16%[5]。DN和HUA会涉及到人体多个靶器官，并产生严重危害，在病症早期及时控制血尿酸水平可延缓病情进展，提高DN合并HUA患者生存率和生存质量。

本研究结果显示，观察组GLU、TC、TG、SUA、UAER水平均低于对照组，且观察组全血黏度低于对照组。原因分析：(1)血尿酸水平与糖尿病患者尿白蛋白排泄有显著关联，降低血尿酸水平能改善内皮细胞功能紊乱，延缓DN病情进展。以往多采取别嘌呤醇治疗，非布司他属于新型XO酶抑制剂，与别嘌呤醇相比药理作用更为突出，对氧化型、还原型XO酶有高度选择的抑制效果。从结构上来看，非布司他属于噻唑类衍生物，陈士芳等[6]认为非布司他处于100 pmol/L的药物浓度时并不会影响到体内吡啶、嘌呤等代谢相关酶活性，如嘌呤核苷磷酸化酶、乳清酸核苷酸脱羧酶、次黄嘌呤—鸟嘌呤磷酸核糖转移酶等。提示非布司他用药安全性较高。(2)非布司他对蛋白尿的预防效果显著，从而保护肾脏功能，维持肾小球灌流正常水平，且不会导致肾小球压力升高。此外，非布司他对肾小管间质纤维化可起到预防作用，从而能纠正肾损伤状态。张铭华等[7]动物实验表明，非布司他可降低氧嗪酸诱导型HUA小鼠尿酸水平，并可控制血压，而针对果糖诱导型小鼠，非布司他还能促进肾血管收缩，降低TG和肾小球压。本研究则认为非布司他对早期DN有显著作用，其通过改善肾高灌注、降低微量白蛋白尿和肾肥大症状对肾脏起到保护作用。(3)螺内酯为醛固酮拮抗剂，其对醛固酮系统起到拮抗作用可对人体血流变学、血脂、血压起到调节作用，从而能保护肾小球毛细血管。有研究表明，螺内酯可阻断醛固酮对心肾脏器产生的负面效应，保护心功能，降低心脏负荷，改善血管内皮功能[8-9]。本研究认为小剂量螺内酯给药能改善舒张功能，促进患者内皮合成一氧化氮，发挥抗心肾器官纤维化机制，通过对肾素—血管紧张素—醛固酮系统的拮抗作用可降低全血黏度。(4)非布司他联合小剂量螺内酯可起到强化和互补作用，在降低SUA、UAER的同时调节GLU、TC、TG紊乱状态，并能保护血管内皮、抗血小板聚集、改善心肾微循环、增强纤溶活性、缓解氧自由基损伤，有效提高患者抗脂质过氧化机能，从而改善早期DN合并HUA患者临床症状。

综上所述，非布司他联合小剂量螺内酯治疗能纠正早期DN合并HUA患者高尿酸状态，并可纠正血流变性、血糖、血脂紊乱，保护肾脏功能，值得临床推广应用。