氯吡格雷与替格瑞洛对维吾尔族ACS患者不同CYP2C19基因代谢型血小板抑制率的比较

刘珊珊，李敬，史迎新，李治纲

急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)患者出现缺血性事件与支架血栓，现阶段临床上采取首要治疗方式为双联抗血小板，选用药物为阿司匹林联合噻吩并吡啶(包括氯吡格雷和普拉格雷等)。但临床研究发现，阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物作用于血小板的抑制效果缓慢减弱，影响患者预后，占15%～48%比重患者均对氯吡格雷药理反应性较低[1-3]。替格瑞洛是近年来研究的新型抗血小板药物，具有可逆性特点，且可直接作用于P2Y12受体的口服制剂，可降低心血管事件的发生率。既往研究发现，针对ACS患者给予抗血小板凝聚药物后，仍伴有较高的心血管事件风险，同时指出高龄、心功能衰竭、支架使用材质与血管病变严重及支架中的血栓具有相关性，并且基因变异与影响抗血小板效应相关[4-5]。本文选取维吾尔族ACS患者作为研究对象，评估不同抗血小板药物对不同CYP2C19基因分型者血小板抑制率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1-8月喀什地区第二人民医院收治的维吾尔族ACS住院患者120例为研究对象，根据治疗方法不同分为观察组(62例)和对照组(58例)。观察组男40例，女22例；年龄35～78(65.79±8.73)岁；平均体质量指数(21.08±4.05)kg/m2；其中高血压20例，糖尿病18例，高血脂24例，吸烟42例；血小板计数(188±51)×109/L，合并用药情况：他汀类3例，β受体阻滞剂4例，利尿剂5例，钙拮抗剂8例，ACEI 4例；疾病类型：不稳定性心绞痛18例，ST段抬高型心肌梗死30例，非ST段抬高型心肌梗死14例。对照组男38例，女20例；年龄35～80(66.58±9.05)岁；平均体质量指数(20.75±3.78)kg/m2；其中高血压18例，糖尿病21例，高血脂21例，吸烟37例；血小板计数(187±50)×109/L；合并用药情况，他汀类2例，β受体阻滞剂5例，利尿剂3例，钙拮抗剂6例，ACEI 6例；疾病类型：不稳定性心绞痛21例，ST段抬高型心肌梗死27例，非ST段抬高型心肌梗死10例。2组患者性别、年龄、体质量指数、血小板计数及合并用药等资料方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合《急性冠脉综合征基础与临床》[6]中ACS诊断标准；(2)所有入选患者均自愿参与本研究，且签署知情同意书。排除标准：(1)双联抗血小板治疗禁忌证患者；(2)慢性炎性反应疾病患者；(3)服用甾体或非甾体类抗炎药物患者；(4)伴活动性出血、出血体质出血倾向及血液疾病患者；(5)近1个月内出现深部穿刺及大手术病史(包括眼科或脑科手术)患者；(6)已知对研究药物或器械(普通肝素、阿司匹林、氯吡格雷、不锈钢及造影剂等)过敏者或过敏体质者。

1.3 方法 对照组采用阿司匹林(四川太平洋药业有限责任公司生产，批号：ZAA1603)100 mg/d联合氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司生产，批号：A170408A2)75 mg/d口服；测定CYP2C19基因分型：携带野生型基因(*1/*1)为快代谢型(18例)，突变杂合型(*1/*2、*1/*3)为中间代谢型(20例)、突变纯合型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)为慢代谢型(20例)。

观察组采用阿司匹林100 mg/d联合替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司生产，注册证号J20130020)90 mg，每天2次，口服；测定CYP2C19基因分型：携带野生型基因(*1/*1)为快代谢型(20例)，突变杂合型(*1/*2、*1/*3)为中间代谢型(22例)、突变纯合型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)为慢代谢型(20例)。2组患者均治疗12个月。

1.4 CYP2C19基因测定 采集患者抗凝外周血，抽取全血基因组DNA冷藏存储，采用PCR方法将基因片段CYP2C19*2和CYP2C19*3基因片段的扩增，取酶切产物电泳，按照DNA分子量标准对基因型进行盘点，野生型：CYP2C19 *1/*1；突变杂合子：CYP2C19 *1/*2和CYP2C19 *1/*3；突变纯合子则为CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *2/*3和CYP2C19*3/*3。

1.5 观察指标 观察2组12个月后不良心血管事件随访结果；2组用药后ACS患者血小板抑制率；比较2组不同CYP2C19基因多态性分型治疗后ACS患者血小板抑制率及不良心血管事件。

心血管不良事件随访终点：心源性死亡、再发心肌梗死、心绞痛、支架内急性及亚急性血栓、脑卒中、靶血管血运重建及各种出血事件。出血标准按照PLATO研究定义分为主要出血、次要出血及最小出血。

基因分型：野生型归为快代谢型；突变杂合子型为中间代谢型；突变纯合子型为慢代谢型。

血栓弹力图测定血小板抑制率[7]：应用西芬斯血栓弹力图仪，分别检测患者服药前及服药后1、6及12个月时空腹静脉血，收集于ED-TA抗凝管中，2小时内采取西芬斯血栓弹力图仪测定。通过公式计算血小板聚集抑制率：抑制率(%)=(MAADP-MAfib)/(MAfib-Math)×100%。

2 结 果

2.1 不良事件发生率比较 观察组总心血管事件发生率低于对照组(P<0.05)；但主要出血事件及次要出血事件在2组间无统计学差异(P>0.05)，最小出血事件在观察组中发生率较高，但与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者不良事件发生率比较 [例(%)]

2.2 治疗前、后不同CYP2C19基因多态性ACS患者血小板抑制率比较 2组不同CYP2C19基因多态性治疗前均无统计学意义(P>0.05)；治疗1、6、12个月后观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率升高(P<0.01)；且观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前、后不同CYP2C19基因多态性ACS患者血小板抑制率比较

2.3 不同CYP2C19基因分型的不良事件 2组3种代谢分型总心血管事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。最小出血在中代谢型组、慢代谢型组发生率较高，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不同CYP2C19基因分型的不良事件 [例(%)]

3 讨 论

近年来，阿司匹林和氯吡格雷作为首要治疗ACS患者的抑制血小板药物，但由于CYP2C19基因多态性的不同，使经氯吡格雷治疗患者存在显著差异，增加出血风险，同时伴药物间相互作用等问题，在亚洲群体中特别突出[8]。相关研究提示，增加氯吡格雷剂量提高抗血小板的临床效果，但结果是支架内血栓无明显变化，同时增加PCI术后出血几率[9-10]。替格瑞洛是目前新研发的P2Y12拮抗剂，其优势是可直接作用于抗血小板中，减少了中间肝代谢的作用，可直接传递信号实现抗血小板功能。相关研究发现，替格瑞洛受其他药物干扰较低，是由于代谢渠道并未通过CYP，同时发现替格瑞洛的抑制功能表现为可逆性，在启动与代谢阶段可调控性较佳[11-13]。相关研究发现，替格瑞洛可对ENT-1启动抑制功能，减少摄取腺苷，增强缺血与侵损心肌位的腺苷浓度，达到扩张血管、调节迷走神经张力、抑制血小板功能等效果。经大量临床研究发现，替格瑞洛的药理作用较佳[14-15]。

魏洪杰等[16]研究提示，替格瑞洛可显著降低心血管不良事件的发生率，但研究结果发现，在30 d后替格瑞洛的不良心血管事件发生率低于氯吡格雷，其他方面并未见显著差异。周登峰等[17]学者开展的倾向性评分研究结果指出，在12个月内替格瑞洛与氯吡格雷减少ACS患者的不良心血管事件效果并无明显差别。由于以上研究中尚未采取对患者开展P2Y12的诊断，因此对两类药物治疗效果有明显的影响。本研究结果提示，观察组整体心血管事件发生率低于对照组，说明针对中间代谢型组与慢代谢型组采取替格瑞洛治疗，快代谢型组给予氯吡格雷治疗可达到最佳抗血小板作用，降低心血管不良事件发生率[18-19]。本研究结果还发现，2组不同CYP2C19基因多态性治疗前均无统计学意义(P>0.05)；治疗1、6、12个月后观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率升高(P<0.01)；且观察组不同CYP2C19基因多态性血小板抑制率明显高于对照组(P<0.01)。提示替格瑞洛并未受P2Y12的影响，可起到抑制血小板作用。而氯吡格雷受代谢渠道的限制，如果中间代谢与慢代谢型患者采用氯吡格雷无法达到良好的抑制血小板功能的效果，与Verdoia等[20]研究结果相符。

综上所述，治疗ACS患者采用替格瑞洛抑制血小板并未受CTP2C19基因多态性的影响，可发挥较佳的抑制功能，并降低不良心血管事件发生率，同时对12个月内发生出血风险无明显影响。按照不同的CYP2C19基因型确定最适宜患者的抑制血小板治疗药物，可有效控制心血管不良事件发生率，提高患者预后。