早发性结直肠癌危险因素的研究进展*

王 也 陈萦晅 房静远

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，致死率较高。过去四十年中，部分发达国家结直肠癌发病率保持稳定或呈下降趋势，但早发性结直肠癌(early-onset colorectal cancer, EOCRC)的发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势[1-2]。EOCRC系指50岁以下个体确诊的结直肠癌，其病因和发病机制目前尚未完全明确，但已有较多文献指出饮食、环境和生活方式等因素与EOCRC发病率上升有关。此外，研究发现EOCRC相关危险因素可改变肠道菌群及其代谢物，从而对该病的发生、发展产生潜在影响。本文就近年EOCRC相关危险因素的研究进展作一综述。

一、与EOCRC相关的危险因素

1.肥胖与超重：全球疾病负担报告(The Global Burden of Disease)指出，肥胖和超重人群日益年轻化且对社会医疗造成巨大经济压力[3]。目前已有多项研究[4-7]表明肥胖和超重与EOCRC之间存在密切联系。其中一项前瞻性队列研究[6]纳入85 256名美国女性护士，长期随访数据显示，体重指数(body mass index, BMI)每增加5 kg/m2，EOCRC的发病风险增加20%(95% CI: 1.05～1.38)；与对照组相比，超重(BMI 25～30 kg/m2)和肥胖(BMI≥30 kg/m2)女性的EOCRC发病风险分别增高37%(95% CI: 0.81～2.30)和93%(95% CI: 1.15～3.25)；18岁时较高的BMI与EOCRC发病风险增高亦显著相关(RR=1.63, 95% CI: 1.01～2.61)。有研究[8]认为肥胖与早发性结肠癌的关系更为密切。该研究共纳入226 584名≥45岁的澳大利亚居民，3年随访期间共记录846例结肠癌和369例直肠癌，结果显示BMI与早发性结肠癌发病风险呈正相关(P=0.003，P-trend=0.000 6)，但与早发性直肠癌发病风险无明显关系，提示不同解剖部位的EOCRC可能具有不同的危险因素。

肥胖与EOCRC的相关性也得到了直接证实。肥胖通过影响代谢和炎症因子参与结直肠癌的发生、发展，其中包括胰岛素和胰岛素样生长因子、性激素、脂肪因子等。进一步研究发现，肥胖能通过影响DNA甲基化促进结直肠癌的发生，且这种表观遗传学改变造成的结果与年龄有关。在年轻小鼠中，肥胖可促进长链脂肪酸的氧化从而增加肠道组织干细胞或干细胞样细胞的数量；在老年小鼠中，肥胖则与抑癌基因和促增殖信号通路的负反馈调节因子的表达降低有关[9]。这些发现也为解释肥胖促进EOCRC发生的机制提供了新的线索。

2.饮食习惯：各种营养素和膳食模式与EOCRC的相关性已有较多研究。最近，一项纳入29 474名女性的前瞻性队列研究[10]全面评估了各种膳食模式与早发性结直肠腺瘤之间的关系，其中西式膳食模式(western pattern)与早发性腺瘤风险呈正相关(OR=1.67，95% CI: 1.18～2.37)，且这种相关性主要局限位于远端结肠和直肠的高危腺瘤；而谨慎膳食模式(prudent pattern)与早发性腺瘤风险呈负相关(OR=0.69，95% CI: 0.48～0.98)。进一步的研究发现，西式膳食模式与KRAS野生型、BRAF野生型、无CpG岛甲基化表型或低CpG岛甲基化表型和微卫星稳定性的肿瘤有更密切的联系，这也与EOCRC的分子特征相符合[11]，提示西式膳食模式可能是导致EOCRC发病率上升的重要原因。

西式膳食模式以摄入大量红肉和加工肉、高脂肪、低膳食纤维为特点，而谨慎膳食模式富含谷物、蔬菜和水果，饮食成分的显著差异为理解饮食习惯与EOCRC的关系提供了思路。如膳食纤维是影响肠道菌群组成的关键因素。一项比较非洲土著居民与非裔美国人肠道菌群的研究[12]发现，非洲土著居民肠道菌群以普氏菌为主，而非裔美国人以类杆菌为主；两者粪便代谢物也存在类似的差异，非洲土著居民的短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)含量较高，非洲裔美国人的次级胆汁酸含量较高。另一项纳入64项观察性研究的meta分析表明，高膳食纤维摄入量可显著提高肠道乳酸杆菌和产丁酸盐细菌丰度，从而增加肠道SCFA产量[13]。SCFA是肠道菌群发酵产生的终产物，包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。与次级胆汁酸不同，SCFA可通过调控代谢和免疫反应对结直肠癌的发生起到预防作用。上述研究表明西式膳食模式可能通过影响肠道菌群及其代谢物增加EOCRC的发病风险。

最近有研究[14]发现饮食中的糖摄入量与EOCRC发病风险之间存在潜在关联。该研究共纳入331 106名女性，结果表明青少年时期较高的总果糖和含糖饮料摄入可增加结直肠腺瘤发病风险(OR=1.17, 95% CI: 1.05～1.31；OR=1.11, 95% CI: 1.02～1.20)，且青少年时期总果糖摄入量与早发性直肠腺瘤发病风险呈正相关(P<0.007)。值得注意的是，含糖饮料通常使用高果糖玉米糖浆作为食品添加剂。美国的一项研究[15]发现，口服8周高果糖玉米糖浆的小鼠结直肠肿瘤体积较对照组显著增大，推测高果糖玉米糖浆通过促进糖酵解和脂肪酸合成而影响肿瘤细胞的生长。此外，亦有研究认为合成食用色素、二氧化钛、味精等食品添加剂与EOCRC发病风险相关[16]。综上所述，了解EOCRC患者的饮食结构和组成将对探讨EOCRC的病因和发病机制具有重要意义。

3.抗菌药物：抗菌药物的过度使用是一个严重的公共卫生问题。流行病学研究证实滥用抗菌药物与多种疾病之间存在因果关系，包括肥胖[17]、糖尿病[18]、炎症性肠病[19]等，但目前分析抗菌药物与EOCRC关系的研究较少。一项大规模病例对照研究[20]评估了抗菌药物使用情况与结直肠腺瘤发病风险的关系，结果显示抗菌药物的使用与结直肠腺瘤风险上升有关，且部分抗菌药物的使用与早发性结直肠腺瘤具有更强的相关性(P<0.01)。该研究为证实抗菌药物与EOCRC之间的关系提供了初步证据。一项纳入5项病例对照研究的meta分析发现，使用抗菌药物可增加结肠癌发病风险(OR=1.16，95% CI: 1.10～1.20)，但可降低直肠癌发病风险(OR=0.86，95% CI: 0.80～0.93)[21]。推测肠道不同部位的菌群组成变化可对这一差异提供合理的解释。有研究[22]应用实时定量PCR法检测了1 102例结直肠癌患者肿瘤组织中具核梭杆菌DNA含量，结果显示高丰度具核梭杆菌的结直肠癌所占比例从直肠到盲肠呈线性上升的趋势。

4.慢性疾病：糖尿病与EOCRC发病风险具有明确的相关性。一项队列研究[23]纳入了约1 261万瑞典居民并进行长期随访，与一般人群相比，糖尿病患者EOCRC发病风险增加1.9倍(95% CI: 1.6～2.3)，50岁后确诊结直肠癌的发病风险则为1.3倍(95% CI: 1.2～1.4)；糖尿病患者发生EOCRC的累计风险为0.4%(95% CI: 0.3%～0.4%)，与结直肠癌患者一级亲属的累计风险相近(0.5%，95% CI: 0.5%～0.5%)。进一步研究[24]发现，以50岁瑞典居民未来10年累计结直肠癌的发病风险为衡量标准(男性 0.44%，女性0.41%)，男性和女性糖尿病患者分别提前5年和4年达到相同发病风险。上述研究结果表明糖尿病患者的EOCRC发病风险增加，也为EOCRC的个性化筛查提供了新的依据。代谢综合征系指以肥胖、高血压、高脂血症以及糖代谢异常等多种危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群。Chen等[25]的巢式病例对照研究共纳入4 673例EOCRC患者，与一般人群相比，代谢综合征患者EOCRC发病风险升高25%(95% CI: 1.09～1.43)；如仅有1种代谢综合征，EOCRC发病风险升高9%(95% CI: 1.00～1.17)，如伴有2种或3种以上，EOCRC发病风险分别上升12%(95% CI: 1.01～1.24)和31%(95% CI: 1.13～1.51)。表明代谢紊乱相关的慢性疾病可能与EOCRC发病风险上升显著相关。此外，也有研究[26-27]认为炎症性肠病可能与EOCRC发病风险有关。

5.母体因素：由于细胞的快速分裂和更新，胎儿时期对各种因素造成的有害影响可能更为敏感，并导致成年后相关疾病风险的增加。Zhang等[28]推测孕期压力可能通过影响表观遗传学作用于子代肠道菌群和免疫系统，从而增加子代EOCRC的发病风险。这一假设基于以下研究发现：第一，孕期压力导致子代肥胖、糖尿病比例增高[29-30]，而肥胖、糖尿病均与EOCRC发生相关；第二，孕期压力损害子代肠道菌群和免疫系统[31]，且肠道菌群和免疫系统异常与结直肠癌发生密切相关；第三，孕期压力导致子代DNA甲基化异常增高[32]，后者在结直肠癌发生、发展中起关键作用。母胎之间的物质传递也可能是影响子代EOCRC发病风险的重要因素。Li等[33]发现母体miRNA可通过胎盘转移到胎儿体内，而多数miRNA异常表达与结直肠癌发生密切相关。母体中的晚期糖基化产物(advanced glycation end products, AGEs)可通过母体血液循环进入胎儿体内。AGEs多来自于摄入的食物，可引起体内氧化应激反应和炎症，导致多种疾病的早期发病，包括糖尿病和EOCRC等[34]。此外，分娩方式可能与EOCRC存在潜在联系。Chavarro等[35]的前瞻性队列研究共纳入了33 226名女性并进行长期随访，与阴道分娩的女性相比，剖腹产出生的女性成年后肥胖(HR=1.10, 95% CI: 1.03～1.19)和2型糖尿病(HR=1.46, 95% CI: 1.18～1.81)发病风险增高。虽然目前尚缺乏大范围前瞻性队列研究直接评估生命早期危险因素对EOCRC发病风险的影响，但现有研究亦提示重视母婴健康情况将为EOCRC的预防和筛查提供新思路。

二、肠道菌群与EOCRC

肠道菌群与结直肠癌密切相关，一些特定的细菌在结直肠癌发生、发展的各个阶段起有关键作用，包括厌氧消化链球菌、具核梭杆菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希菌等。致病菌可通过不同的机制介导结直肠癌的发生、发展，包括炎症反应、肿瘤免疫逃避和肿瘤相关信号通路的激活[36]。Kosumi等[37]发现，结直肠癌患者肿瘤组织中双歧杆菌含量与印戒细胞数量呈正相关。而较多的印戒细胞与较差的预后和低生存率相关，为EOCRC的临床特征之一[38]，提示肠道菌群可能对EOCRC的治疗以及预后判断具有一定作用。然而目前尚缺乏研究分析EOCRC患者的肠道菌群特征，结直肠癌致病菌在EOCRC中的作用亦未得到验证。

此外，在动物研究中，肥胖和超重可引起小鼠肠道菌群失调，通过粪菌移植在无菌小鼠模型中能重现肥胖及其表型特征[39]。在2型糖尿病小鼠模型中可见肠道菌群的特定改变，将其菌群移植至无菌小鼠后，可引起代谢指标的变化，包括空腹血糖和液体食物摄入量，提示肠道菌群紊乱可促进2型糖尿病的发生[40]。由此可见，肠道菌群与EOCRC相关危险因素之间存在双向关系，且肠道菌群可能在EOCRC的发病机制中起有独特且重要的作用。因此，收集年轻患者的粪便样本以及肿瘤组织，分析肠道菌群与EOCRC发生、发展之间的关系，并将相关危险因素、肠道菌群和宿主之间复杂的相互作用结合起来，将对剖析EOCRC的发病机制具有重要意义。

三、EOCRC的预防

EOCRC的一级预防主要为调整生活方式，避免相关危险因素。有研究认为阿司匹林等化学预防药物可能对降低EOCRC发病风险具有一定作用。一项纳入68 067例美国居民的病例对照研究[41]发现，与未服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的EOCRC发病风险降低了34%(95% CI: 0.52～0.84)。

Chen等[42]的回顾性研究共纳入485例结直肠癌患者，EOCRC患者的中位诊断时间为128 d，而50岁以上的结直肠癌患者的中位诊断时间仅为79 d，因此应更重视EOCRC的二级预防即早期发现和早期诊断。目前，国内外大部分结直肠癌筛查指南推荐从50岁开始进行常规筛查，且主要以家族史为依据划定高危人群。一项大范围病例对照研究[43]评估了这种基于结直肠癌家族史的癌症筛查指南在检测EOCRC中的敏感性和特异性，分别为25%和90%。在614例符合早期筛查标准的患者中，98.4%的患者实际确诊年龄小于筛查推荐的起始年龄。表明基于家族史筛查EOCRC的敏感性较低，亟需新的策略来优化EOCRC高危人群的识别。Jeon等[44]在家族史基础上开发了分别结合遗传因素和危险因素的两种风险评估模型，与现行单纯基于家族史的模型相比，其识别高危人群的准确性更高。提示未来的研究应着眼于进一步分析与EOCRC密切相关且相互独立的危险因素，明确个体遗传背景，为EOCRC的筛查提供兼具临床效果和成本效益的风险评估模型。

四、结语

目前的研究结果已揭示了部分结直肠癌相关危险因素在EOCRC发生中起有作用，包括肥胖、糖尿病、炎症性肠病等，但这些危险因素可能通过不同的分子机制分别促进结直肠癌和EOCRC的发生、发展。此外，国内外学者均强调近数十年的饮食、环境、生活方式的巨大转变与EOCRC发病率的迅速上升密切相关，且应重视生命早期危险因素对EOCRC发病风险的影响。深入探讨相关危险因素以及肠道菌群在EOCRC发生、发展中起到的具体作用，进一步剖析EOCRC的发病机制，筛选出需优先考虑的EOCRC相关危险因素并建立科学有效的风险评估模型，将为EOCRC的防治提供全新的理论依据和治疗靶点。