激光在斑秃联合治疗中的应用进展

王月莹，李婵婵，宋继权，谢 君

（武汉大学中南医院皮肤科，武汉 430071）

斑秃（alopecia areata，AA）是一种常见的无瘢痕性脱发，个人的终身发病率约为2.10%，无明显性别及种族差异，且多数患者会经历病症复发［1-3］。头皮可突然出现斑状脱发，多数患者可逐步自愈或治疗后痊愈，少部分患者病情加重进展为全秃或普秃。虽然临床用于治疗斑秃的方法系统多样，如局部注射、外用类固醇制剂、外用米诺地尔搽剂、口服免疫抑制剂、激光疗法、光动力疗法、补骨脂素联合长波紫外线（psoralen ultraviolet A，PUVA）以及近年来兴起的富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）局部注射等。但是传统疗法治疗斑秃周期较长且不便应用于大面积斑秃皮损及全秃、普秃患者，而疾病本身易反复发作，长期使用药物导致患者依从性差，反复注射等治疗方式亦给患者带来较多痛苦。激光疗法因可明显缩短治疗周期、无明显毒副作用与不适症状，已成为安全有效的替代方法。目前有多种类型不同波长的激光广泛用于临床辅助治疗斑秃，常使用的激光类型包括：点阵激光中的非剥脱性1 540、1 550、1 565 nm铒激光和剥脱性CO2点阵激光；低能量激光中的He-Ne激光、脉冲红外二极管激光；准分子激光中的308 nm准分子激光等。我们审阅近年来相关文献，从斑秃的发病机制、不同类型的激光用于斑秃治疗的治疗机理及应用进展等方面对临床上使用的各种类型的激光联合其他药物治疗斑秃做如下综述，以期为临床更好地推广使用激光治疗斑秃提供相关参考。

1 低能量激光

低能量激光疗法（low-level laser therapy，LLLT）是将红外到近红外波长范围（630～1 000 nm）的低强度激光应用于靶组织引起无损的和非热机制的生物学反应以达到治疗目的的疗法，即通过光生物调节作用达到治疗目的［4］。该类型激光在临床中原应用于脱毛治疗，偶然的机会人们发现在脱毛的部位或周围发生了反常的毛发生长。因此，人们推测这种反常的毛发生长可能是由于使用了次优的剂量，该剂量不足以引起毛囊热裂解，但又足以刺激毛囊的毛发生长，故将其试用于治疗脱发的相关性疾病，并逐渐在临床上得到了广泛应用［5］。

1.1 低能量激光治疗斑秃的可能机制

研究表明，LLLT可能通过改善微血管循环、减少炎症、增加以ATP形式存在的细胞能量来增加毛囊数量和毛发的抗拉强度。通常认为LLLT分子水平上的靶基团是线粒体呼吸链细胞色素C氧化酶，靶基团受激促进电子传递链产生ATP和活性氧，激活转录因子，诱导光离解作用，使NO合成释放增多［6］。这些作用使得局部血管舒张，细胞增殖、迁移，毛囊生长阶段从休眠期进入活跃的生长期。

1.2 低能量激光治疗斑秃的临床应用

2003年，别爱桂等［7］使用复方丹参注射液联合He-Ne激光治疗192例斑秃患者的临床研究取得了显著效果。治疗组采用复方丹参注射液于皮损处皮下注射，注射后用He-Ne激光行局部照射，每周2次，配合口服养血生发胶囊；对照组口服药用法同治疗组，配合外涂生姜。持续治疗8周后评估，治疗组中患者痊愈率为53.65%，总有效率为96.70%；对照组中患者痊愈率为28.99%，总有效率为86.90%，两组患者痊愈率及总有效率相比有显著性差异（P＜0.05）。试验中除部分患者难以忍受局部注射的痛苦外，无其他不良反应的产生。2006年，Waiz等［8］使用904 nm的脉冲红外二极管激光治疗斑秃。在其临床试验中，16例患者均接受904 nm红外二极管激光治疗，在患者的多个斑秃皮损中选取一处不进行激光照射作为对照组。在试验结束时，34块治疗组皮损中有32块（94.00%）有新生毛发长出，对照组未见有毛发长出。虽然试验样本量较少，但研究表明脉冲红外二极管激光可以很好地促进毛发再生。综合研究证实低能量激光用于斑秃治疗不失为一种安全有效的疗法。

2 点阵激光

自近年点阵激光技术兴起以来，人们对其了解不断深入，伴随点阵激光在医学领域的长足发展，其在皮肤相关性疾病与皮肤美容领域中也得到了诸多应用，临床医师逐渐将其加入脱发性疾病的诊疗方案中。点阵激光包含一系列不同波长的激光，依据水对不同波长点阵激光吸收能力的强弱，可将其分为：被水高度吸收的剥脱性点阵激光，如10 600 nm CO2点阵激光、2 940 nm Er:YAG激光等；被水吸收相对较少的非剥脱性点阵激光，如1 540、1 550、1 565 nm铒玻璃激光等若干类型。波长决定了点阵激光在皮肤组织中可达到的深度，合理选择不同的波长与能量密度的激光来满足不同疾病的治疗需求是十分有必要的。

2.1 点阵激光治疗斑秃的可能机制

既往研究表明，采用点阵激光联合治疗斑秃的效果往往优于单纯局部外用药物及局部注射等，其可能的作用机制是点阵激光在皮肤表面形成微损伤区（microscopic thermal zones，MTZs）［9］。通常大分子药物多会被角质层屏障阻碍，不利于药物吸收，微损伤区形成通道使药物可在一定程度上顺利通过角质层抵达真皮及皮下组织发挥疗效［10］。多位学者的研究曾证实创伤诱导的毛发生长理论，MTZs形成后，真皮及皮下组织会迅速启动组织修复过程，诱导细胞生长因子表达，促进局部微血管的生成，对毛囊细胞也有刺激作用，改善微环境的同时往往也促进了毛发的生长［11］。

2.2 剥脱性点阵激光治疗斑秃的临床应用

2018年，Majid等［12］评估部分CO2点阵激光联合局部应用皮质类固醇激素治疗顽固性斑秃的疗效和安全性，研究招募10例多种治疗方式均无反应的顽固性斑秃患者，治疗参数设定在50～60 mJ/cm2和100 MTZs/cm2。对患处进行单次激光治疗，治疗后立即将糖皮质激素类药物曲安奈德溶液（10 mg/mL）喷于患处并用棉签均匀涂抹。激光治疗每3周1次，最多8次。在2次激光治疗之间，患者没有接受局部治疗。结果显示，在完成研究的8例患者中，有7例患者对治疗表现出良好的反应，治疗区域至少有75%的新发再生，其中3例在研究期间显示治疗区域毛发完全或接近完全再生，且未见明显不良反应。这8例患者的既往病程平均为7年，所有患者均已接受过多种治疗，且对其中任何一种均未表现出积极的治疗反应，这证实了CO2激光联合局部应用曲安奈德为治疗顽固性斑秃的安全有效方法。同年，谭帅等［13］采用他克莫司软膏联合CO2点阵激光对30例多发性斑秃患者进行临床对照试验，治疗组患者在外用他克莫司软膏基础上加用 CO2点阵激光联合治疗，每2周使用激光治疗1次，对照组仅外用他克莫司软膏。持续治疗3 个月后，结果显示，患者皮损治疗后痊愈数治疗组为10处而对照组为2处，显效数治疗组为13处而对照组为14处，无效数治疗组为0处而对照组为6处。 综合结果表明，治疗组患者皮损治疗效果优于对照组，且研究发现治疗组起效快的同时新生毛发也更粗更浓密。两组患者术后均未见红斑水疱、色沉等明显不良反应。综上研究，CO2点阵激光联合用药比传统单一用药疗效好可能是因为CO2点阵激光使得大分子的糖皮质激素类药物如曲安奈德、免疫抑制类药物如他克莫司能顺利抵达皮肤深部的毛囊从而发挥疗效。研究说明了剥脱性点阵激光在斑秃的联合治疗应用中取得了较满意的临床疗效。

图1 患有顽固性斑秃的11岁女性患者［12］Fig. 1 Resistant alopecia areata in an 11-year-old female［12］

2.3 非剥脱性点阵激光治疗斑秃的临床应用

2016年，刘辉峰等［14］比较了1 550 nm非剥脱性点阵激光治疗斑秃的临床疗效。将72例斑秃患者随机分成治疗组和对照组。治疗组患者使用1 550 nm非剥脱点阵激光治疗，对照组患者使用醋酸曲安奈德注射液，治疗每2周进行1次，共治疗4次。治疗后12周，治疗组患者痊愈率为80.50%，总有效率为94.40%；对照组患者痊愈率为40.00%，总有效率为66.70%；两组的有效率和治愈率相比均有显著的统计学差异（P＜0.01）。2019年，Muhsin等［15］采用1 540 nm铒玻璃激光对30名有两处皮损的斑秃患者进行了疗效评价，一处皮损作为对照组，一处皮损作为治疗组。治疗组接受了共计6次的激光治疗，每周治疗1次，配合外用米诺地尔溶液（每天2次）；对照组仅接受局部外用米诺地尔溶液治疗，用法同治疗组一致。试验后治疗组毛发数量增加百分比为30.00%，对照组仅为6.45%；在毛发生长百分比方面，治疗组有效率为60.00%，对照组则为16.00%。同一患者的脱发皮损恢复情况的对比进一步证实了采用激光疗法联合治疗是有明显疗效的。同年，金蝉等［16］对1 565 nm非剥脱点阵激光联合米诺地尔溶液治疗斑秃进行临床回顾性研究，研究共纳入114例斑秃患者。对照组患者外涂5%的米诺地尔溶液，治疗组患者加用1 565 nm非剥脱点阵激光联合治疗，每2周照射1次激光，共治疗3次。比较两组患者治疗后 3、6个月的临床效果，结果显示：治疗后3个月，治疗组患者总有效率为 80.70%，对照组为61.40%；治疗后6个月，治疗组患者总有效率为 87.72%，对照组为68.42%。两组患者中均有局部刺激性皮炎发生，推测可能是使用米诺地尔导致的。综上，采用非剥脱点阵激光联合治疗斑秃的效果较传统单独使用药物更为确切有效，证实联合治疗促进了斑秃皮损的痊愈。

图2 1 550 nm非剥脱性点阵激光治疗斑秃前后的临床表现［14］Fig. 2 The clinical manifestation of AA using 1 550 nm fractional erbium-glass laser［14］

3 准分子激光

准分子激光是目前治疗斑秃最为广泛应用的激光。准分子激光发射器利用氙、氩等稀有气体和氟、氯等卤素的混合物作为激光发射材料，在电流通过时激活发射材料释放出高剂量的中长波单色紫外光，已在皮肤科、心内科、眼科、骨科等医学领域得到广泛应用［17］。其中的308 nm准分子激光，采用光斑治疗模式，可在靶皮损处达到较高的能量而极少累及周围的正常皮肤，与传统治疗方法窄谱中波紫外线（narrow-band ultraviolet B，NB-UVB）、PUVA相比，大大缩短了疗程，同时避免了光老化、光致癌性等不良反应的产生，在白癜风、银屑病、特应性皮炎等疾病的治疗中均已被证实有效［18］。斑秃被认为是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，308 nm准分子激光被认为可在体外诱导T细胞凋亡，提示可能对斑秃治疗有效［19］。

3.1 准分子激光治疗斑秃的可能机制

既往研究表明，308 nm准分子激光治疗斑秃的机制可能为直接促进或通过调节角质形成细胞产生的细胞因子间接促进T细胞凋亡［20］，恢复Th1/Th2平衡［21］，抑制细胞因子产生及抗原呈递细胞的功能等［22］。目前临床医生逐渐将其用于治疗斑秃，不少研究也已取得较满意的结果。

3.2 准分子激光治疗斑秃的临床应用

2007年，Al-Mutairi［23］进行了308 nm准分子激光治疗斑秃的临床对照试验，试验招募了17名有多处皮损的顽固性斑秃患者和1名全秃患者。每周治疗2次，共计治疗24次。最初辐照剂量比最小红斑量（minimal erythema dose，MED）低50 mJ/cm2，之后辐照剂量每2次增加50 mJ/cm2。每位受试者选择一处皮损不予激光照射作为临床对照，研究结束通过临床评价确定毛发再生情况。17位患者有41.50%的皮损有毛发再生，而对照皮损均未见明显毛发再生。研究中可见的不良反应包括红斑、色素沉着、瘙痒和皮肤脱屑。结果显示，在对其他治疗方式没有反应的顽固性斑秃患者中，41.50%的皮损可见显著疗效，这表明准分子激光可能是治疗顽固性斑秃的一个很好的选择。2013年，Ohtsuki等［24］对16例顽固性斑秃患者进行了试验性的临床研究，每2周接受308 nm准分子激光治疗1次。初始辐照剂量为150 mJ/cm2或 200 mJ/cm2，每次增加50 mJ/cm2，直至受试者出现红斑后，维持剂量不再改变。受试者接受了3～40次治疗，平均17.3次治疗。研究结束时，单处斑秃皮损的患者86%可见毛发再生，57%的患者毛发再生超过50%。对有多个斑秃皮损的患者，89%的人可见毛发生长，67%的人毛发再生大于50%。2020年，Li等［25］评估308 nm准分子激光与米诺地尔联合治疗斑秃的治疗效果。试验招募了38名斑秃患者，将患者皮损沿中线分开，一侧作为对照组，一侧作治疗组。对照组涂用2%的米诺地尔溶液，治疗组在米诺地尔溶液应用的基础上加用308 nm准分子激光照射治疗，最初的辐射剂量比MED低50 mJ/cm2。随后每次治疗的辐射剂量根据治疗后皮肤红斑反应适时增加或减少50 mJ/cm2，每周2次，持续治疗12周。试验表明：在治疗组，32例（94.2%）患者可见毛发生长，其中15例（44.1%）毛发再生达到50%以上；在对照组，30例（88.3%）患者可见毛发生长，8例（23.5%）毛发再生达到50%以上，两组结果有明显统计学差异（P＜0.05），且12周治疗后的结果显示两组毛发的数量、直径的变化也有显著差异（P＜0.01）。研究中未曾发生严重不良反应，虽然所有患者均曾出现色素沉着和红斑，部分患者有瘙痒、脱屑、持久性红斑症状等出现，但患者均认为不良反应是可以忍受的，对日常生活没有影响。综上研究，308 nm准分子激光是一种安全有效的治疗斑秃的方法。但使用308 nm准分子激光治疗斑秃的辐照剂量跨度是十分大的，有文献表明部分患者单次剂量增至2 300 mJ/cm2［26］。辐照剂量需要医师依据临床观察适时调整，不过因其治疗过程中患者的耐受性好，且治疗顽固性斑秃效果显著，被推荐成为其他治疗手段不佳时的有效替代疗法。

图3 308 nm准分子激光治疗斑秃后的皮肤镜下表现［25］Fig. 3 Dermoscopic evidence obtained from AA on the treated and control side［25］

4 总结与展望

毛发可显著影响人们的外形，当下文化中也多认为浓密的毛发使人更具吸引力。虽然斑秃不是会危急到患者生命的疾病，且有一定的自限性，但研究显示斑秃对患者的心理健康、日常社交、学习工作等均存在显著不良影响［27-28］。目前针对斑秃的治疗，临床已经存在多种多样的治疗方法，但不同疗法均存在或多或少的弊端。大量临床试验表明，直接采用激光疗法或激光疗法联合其他方法治疗斑秃均是疗效好、疗程相对较短且不良反应少的安全有效的治疗方法［7-8，12-16，23-26］。此外对于多种治疗方法无效、病程时间长的顽固性斑秃，采用激光疗法也可取得相对满意的疗效。目前临床上使用的激光类型众多，波长不一，对哪种激光治疗斑秃疗效最佳仍未达成共识，还处于临床试验阶段。本文对以上3种激光原理及应用进行了综述，同时分别阐述了不同激光治疗斑秃的治病机理，以期提供选择供广大临床工作者参考。

参阅近年来的相关文献，激光疗法治疗斑秃仍缺乏统一的应用标准，对不同类型激光的选择与能量密度的调整仍依靠临床医师的经验性选择。虽然目前的经验性治疗已经取得良好的成效，但现有试验仍是在小范围内遵循低能量、高密度的安全有效的前提下进行的。激光疗法也并非是无副作用的，尽管部分研究显示在一定程度上增加能量密度可以相对地缩短疗程、增强治疗效果［24］。但是值得警惕的是，激光治疗参数设置在过高的能量水平或使用频率过高可能实际上会恶化脱发，并且高能量的激光也会造成局部长时间红斑、水肿、溃疡甚至疤痕的产生［29］，故临床医生需严格掌握使用的适应症与禁忌症。激光疗法的效果也因人而异，临床医师应注意治疗前的心理疏导，引导患者建立合适的心理预期，治疗后讲解注意事项，必要时给予冰敷缓解灼热、疼痛等也都是十分有必要的［30］。虽然目前研究表明采用激光联合其他方法治疗斑秃是确切有效的，但未来仍需进行大样本的临床试验以进一步评估其疗效与安全性，且激光治疗后并不能避免患者仍存在复发的倾向，所以具体的发病机制与治疗机制也仍待我们深入探究。