宫颈癌腹主动脉旁淋巴结手术分期相关问题研究进展*

吕 尤，冯炜炜，刘 华

(1.上海交通大学医学院，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科，上海 200025)

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中位居第四[1]。全球范围内，宫颈癌年新发病例接近57万例，每年有超过31万例妇女死于宫颈癌[2]。在中国，以2018年为例，宫颈癌年新发病例约106000例，病死约47000例，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的4.4%，是危害我国女性健康与生命的重要疾病[1]。

2018年国际妇产科联盟(FIGO)发布了全新的宫颈癌分期标准，首次把淋巴转移纳入分期，其中存在盆腔淋巴结转移的为IIIc1期，存在腹主动脉旁淋巴结转移的为IIIc2期。同时，根据确认淋巴转移的方式为病理学或影像学分别在分期末尾以“p”或“r”标记。可见淋巴转移情况对于宫颈癌治疗方案的选择以及对患者预后的影响十分重要。然而在现行临床指南中对于临床早期宫颈癌腹主动旁淋巴结清扫的指征、是否改善预后，局部晚期宫颈癌应用影像手段或淋巴结手术分期确诊淋巴转移的优劣以及淋巴结分期手术对于预后的价值还不明确。因此本文针对这些临床问题进行综述，以期为临床诊疗决策提供参考。

1 临床早期患者腹主动脉旁淋巴结转移的高危因素及行手术分期的指征

腹主动脉旁淋巴结转移在早期宫颈癌患者中的整体发生率较低，约为4.7%～15.9%[3-5]。2020年美国国立综合癌症网络(NCCN)所发布的指南对于临床早期(Ib1、Ib2及IIa1期)患者所推荐的治疗方案中，腹主动脉旁淋巴结清扫均只作为一个可选项[6]。因此，具体在何种情形下应行腹主动脉旁淋巴结清扫，尚无定论。

有研究总结了临床早期宫颈癌患者腹主动脉淋巴结的转移率及转移的高危因素，其中有3组基于中国人群的研究。吴小华等开展了一项纳入723例宫颈癌Ib1～IIa2期(FIGO 2009分期)手术患者的回顾性研究发现，腹主动脉旁淋巴结的整体转移率为14.0%，其中Ib1、Ib2、IIa1、IIa2期转移率分别为8.4%、11.1%、17.2%、21.7%。通过多因素分析发现，年龄>46岁、肿瘤直径>3.5cm、FIGO分期IIa期均与腹主动脉旁淋巴转移存在关联[4]。同时，他们对鳞癌患者进行了单独分析，发现年龄>46岁、FIGO分期IIa期以及SCCA>6.5ng/mL与鳞癌患者腹主动脉旁淋巴转移呈正相关。Du等[5]研究中共纳入406例Ib期(FIGO 2009分期)宫颈癌手术患者，发现腹主动脉旁淋巴结的整体转移率为4.7%，其中Ib1、Ib2期转移率分别为3.6%、7.0%。多因素分析发现，盆腔淋巴结转移和髂总淋巴结转移是腹主动脉旁淋巴结转移的独立风险因素。Huang等[7]开展了一项纳入了137例Ib～IIb期(FIGO 2009分期)患者的回顾性研究也得到了类似的结论。19例腹主动脉旁淋巴结转移的患者中，18例同时伴有盆腔淋巴结转移。通过回归分析也发现，盆腔淋巴转移、肿瘤大小>2cm均是腹主动脉旁淋巴转移的独立危险因素。

Matsuo等[8]也开展了一项纳入了112例Ib～IIb期(FIGO 2009分期)未接受新辅助治疗的宫颈癌手术患者的回顾性研究，发现在盆腔淋巴结不存在转移的患者中无一例出现腹主动脉旁淋巴结转移，而髂内动脉起始部的淋巴结转移以及存在脉管浸润均与腹主动脉旁淋巴结转移显著相关。多因素分析中，髂总血管旁淋巴结转移、多处盆腔淋巴结转移、转移淋巴结直径≥1cm都是腹主动脉旁淋巴转移的独立危险因素。而在上述危险因素无一存在的情况下，腹主动脉旁淋巴转移率为0%[8]。

Matsuo等[9]进一步对957例Ib～IIb期宫颈癌手术患者腹主动脉旁淋巴结转移和复发的风险进行了分层分析。通过多因素分析发现，宫旁浸润(OR=1.65)、宫颈间质深浸润(OR=2.61)、卵巢转移(OR=3.10)以及盆腔淋巴结转移(单个淋巴结转移：OR=5.39，多个淋巴结转移：OR=33.5)是腹主动脉旁淋巴结转移的独立危险因素。分层分析进一步发现，当上述风险因素均不存在时腹主动脉旁淋巴结转移率仅为0.9%，存在其中任一时转移率最高可达3.7%，存在其中两项时转移率最高可达4.5%，存在其中三项时转移率最高可达10%，整体呈现风险累积的效应。

综上所述，对于术前评估年龄>46岁、肿瘤直径>3.5cm、临床分期≥IIa期的患者，术中评估髂总血管旁淋巴转移、多处盆腔淋巴结转移、转移淋巴结直径≥1cm、宫颈间质深浸润、存在卵巢转移的患者，腹主动脉旁淋巴结转移风险较高，在临床实践中可考虑行腹主动脉旁淋巴结清扫术进行手术分期以明确是否转移。清扫范围以肠系膜下动脉水平为主，如术中高度怀疑盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移的可扩大手术范围到肾静脉以下水平。

2 早期宫颈癌患者实施腹主动脉旁淋巴结手术分期的意义

2020年NCCN指南对于宫颈癌患者术前影像评估方式做出了新的推荐，即对于临床分期≥Ib1期的患者均推荐行全身PET/CT检查[6]。然而，PET/CT诊断早期宫颈癌淋巴转移的价值仍不理想。Lin等[10]开展了一项纳入212例Ib1及Ib2期(FIGO 2009分期)宫颈癌的回顾性研究，患者均在术前接受PET或PET/CT检查，并接受了盆腔+腹主动脉旁淋巴结手术分期。研究发现，PET或PET/CT诊断盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度仅为41.5%和29%。且该技术在评估淋巴转移中的价值因病理类型不同差异较大,腺癌患者中，诊断盆腔淋巴结的敏感度仅22%，为鳞癌患者敏感度的一半(44%)。由于研究纳入的腺癌患者均无腹主动脉旁淋巴结转移，相关数据未能呈现。不难发现，对于早期宫颈癌患者，PET/CT诊断淋巴结转移的价值不高，这为在早期宫颈癌患者中施行腹主动脉旁淋巴结手术分期提供了一定佐证。

同时，腹主动脉旁淋巴结手术分期对于早期宫颈癌患者的预后也具有一定价值。Matsuo等[9]对5620例Ib～IIb期宫颈癌手术患者的预后进行了分析，患者均通过手术或影像分期的方式明确淋巴转移情况。研究发现，在术前影像及术中探查诊断腹主动脉旁淋巴结无转移且未行手术分期的患者中有4.5%术后出现该区域的复发，而实施手术分期且病理证实无转移的患者该区域的复发率显著降低，仅为2.5%。

可见，在早期宫颈癌患者中实施腹主动脉旁淋巴结手术分期，能在影像分期的基础上提供更准确的淋巴转移情况，帮助临床医生更好评估病情，而且手术分期本身也能显著改善患者预后。

3 局部晚期宫颈癌患者实施腹主动脉旁淋巴结手术分期的诊断价值

2020年NCCN指南推荐对于≥Ib1期的患者根据全身PET/CT检查结果进行分别管理。对于影像学提示盆腔淋巴结转移而腹主动脉旁淋巴结阴性的患者，推荐首选内外照射结合的同步放疗，放疗野的具体范围主要根据影像分期情况，或通过腹主动脉旁淋巴结分期手术明确该区域的淋巴转移情况，对于存在转移的患者行盆腔延伸野范围的外照射[6]。然而，在局部晚期患者中，上述两种评估方式孰优孰劣，手术分期所适用的具体情况尚不明确。

PET/CT在2020年NCCN指南中被放在重要的位置是基于其在诊断中较高的真阳性率。多项研究对局部晚期患者淋巴分期术前PET或PET/CT诊断腹主动脉旁淋巴结转移的准确度进行分析，汇总可得总体真阳性率为69.8%[11-17]。同时发现，当PET或PET/CT提示腹主动脉旁与盆腔淋巴结均有高代谢灶时，其阳性预测价值更高。因此，对于PET或PET/CT提示腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，无需行淋巴清扫术也可直接予以覆盖腹主动脉旁区域的放射治疗，因为即使手术也难以提供更多对于诊断有用的信息，反而增加术后并发症的风险。

此外，在局部晚期患者中，术前PET或PET/CT未提示腹主动脉旁淋巴结转移但术后病理提示阳性的比例介于8%～33%之间，多项研究的总体假阴性率为14.3%[11-17]。而当PET或PET/CT提示盆腔淋巴结有高代谢灶但腹主动脉旁淋巴结未提示高代谢病灶时，汇总多项研究提示，腹主动脉旁淋巴结转移的比例为29.0%[11-17]，高于总体假阴性率。因此，对于PET或PET/CT提示腹主动脉旁淋巴结阴性的患者，如果仅以此作为依据不去实施该区域的淋巴结清扫术，14.3%的患者将无法获得足够的治疗。而对于PET或PET/CT提示盆腔淋巴结转移而腹主动脉旁淋巴结阴性的患者,可考虑行腹主动脉旁淋巴结清扫术，在病理明确是否转移后方能更有依据地决定进一步治疗方案。

Tsunoda等[18]开展的一项纳入了234例局部晚期宫颈癌患者的前瞻性研究发现，对于影像评估淋巴结阴性的患者，接受手术分期后有高达20%的IIb期和37%的IIIb期病例病理证实腹主动脉旁淋巴结转移。

综合上述研究数据可发现，PET/CT检查结果可作为局部晚期宫颈癌患者是否接受腹主动脉旁淋巴结手术分期的依据。对于影像学已提示腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，手术分期的意义不大。而对于影像学未提示该区域淋巴结转移且盆腔淋巴结阳性的患者，手术分期可以为临床医生提供更为准确详细的病情信息。

4 局部晚期宫颈癌患者实施腹主动脉旁淋巴结手术分期的预后价值

腹主动脉旁淋巴结手术分期除了诊断价值外，是否为局部晚期患者的生存带来获益也是一个值得探讨的话题。

首先，接受腹主动脉旁淋巴结手术分期的局部晚期患者相较接受影像分期的预后整体更好。Gold等[19]开展了一项研究，纳入了685例IIb～IVa期接受了手术或影像分期的宫颈癌患者，发现对于III期和IV期患者而言，淋巴结手术分期能明显改善患者预后，4年无进展生存率和总生存率分别为48.9%、54.3%。但未观察到手术分期对于IIb期患者的明确预后价值。同时，31.9%的影像分期患者发生了腹主动脉旁淋巴结区域的复发，而手术患者仅有15.1%发生该区域复发。

其次，腹主动脉旁淋巴结手术分期还能改善术后病理证实该区域不存在转移的患者的预后。Vandeperre等[20]开展的一项纳入了336例Ib2～IVa期(FIGO 2009分期)宫颈癌患者的研究发现，手术分期证实腹主动脉旁淋巴结阴性的患者，2年总生存率为83%，而影像分期显示阴性的患者2年总生存率仅为69%。该研究同时提出，手术分期提示淋巴结阴性并不能排除腹主动脉旁淋巴结复发的可能性。而手术分期提示腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，最易发生复发的部位在盆腔及腹主动脉旁以外的区域，发生率为36%，这为手术分期指导的系统性全身化疗提供了一定证据。

然而，现有的各项研究对手术分期能否改善术后病理证实腹主动脉旁淋巴结存在转移的患者预后存在一定分歧。

Gouy等[13]对于PET/CT未提示腹主动脉旁淋巴结转移的局部晚期(Ib2～IVa，FIGO 2009分期)患者进行了研究，入组的所有患者均接受腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除术。该研究发现，转移淋巴结≤5mm患者的生存曲线与无转移患者无差异，而转移淋巴结>5mm的患者预后明显更差。同时，单个淋巴结转移的生存曲线与无转移者也无差异。由此可见，根据手术分期行腹主动脉区延伸野的放疗可使转移淋巴结≤5mm的患者预后获益。然而，对于转移淋巴结>5mm的患者，手术分期为患者带来的预后价值仍不理想。同时，该研究也发现PET/CT和术后同步放化疗的间隔时间和总体生存率显著相关[13]，间隔≥45天的患者预后明显更差。

有关手术分期对于宫颈癌局部晚期患者预后影响的研究仍在继续，Frumovitz等[21]自2015年起开展了一项多中心随机对照试验，纳入PET/CT提示盆腔淋巴结转移但腹主动脉旁淋巴结阴性的局部晚期(Ib2～IVa，FIGO 2009分期)患者，随机分入接受盆腔范围同步放化疗的标准治疗组和接受腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结手术分期的实验组。该项研究至今仍在进行，有望分析得出腹主动脉旁淋巴结手术分期在宫颈癌局部晚期患者预后中的价值。

有研究对清扫腹主动脉旁淋巴结的意义提出了不同的观点。Lai等[22]最早于2003年开展了一项随机对照临床研究，共纳入61例IIb～IV期宫颈癌患者,比较腹主动脉旁淋巴结手术分期与影像分期的预后差异，研究发现手术分期患者的无进展生存率与总体生存率较影像分期患者均下降，而该研究也因此提前终止。然而，该项研究在样本选择上存在一定偏倚，纳入的患者在肿瘤分期、肿瘤大小、组织学类型以及影像学提示盆腔淋巴结转移率上均存在组间差异，且影像分期组较手术分期组接受同步放化疗的比例更高。

2017年，Pomel等[23]完成的一项回顾性队列研究得出了类似的结论。该研究共纳入了187例宫颈癌局部晚期(Ib2～IVa，FIGO 2009分期)患者，发现接受手术分期的患者5年无病生存率与总体生存率较PET/CT分期患者显著下降(49.2% vs 70.5%，63.8% vs 85.1%)。然而，该研究为回顾性研究，在病例选择上同样存在偏倚，所涉及到的两组患者分别来自两个中心，且影像分期患者接受近距离放疗的比例更高。

综合上述研究结论可知，局部晚期宫颈癌行腹主动脉旁淋巴结手术分期能够改善淋巴阴性患者的预后。对转移淋巴结≤5mm的患者而言，手术分期也能显著改善预后，但需确保PET/CT与放化疗的间隔不超过45天。而对于转移淋巴结>5mm的患者，应注意隐匿的远处转移灶、复发灶的风险，可考虑对于该类患者追加全身系统化疗。宫颈癌局部晚期患者接受手术分期的预后价值有待更多的临床研究，特别是多中心随机对照试验提供更有价值的证据。

5 总 结

自2018年FIGO将淋巴转移纳入宫颈癌分期以来，宫颈癌淋巴转移对预后以及相关治疗的影响被放在了一个更重要的位置。而腹主动脉旁淋巴结作为尚未纳入常规根治性手术范围的宫颈淋巴回流区域，针对其如何制定诊疗方案更是值得临床医生探讨的问题。

综合考虑年龄、肿瘤直径、FIGO分期、盆腔淋巴转移情况等因素，可以帮助临床医生判断腹主动脉旁淋巴结转移的可能性，从而更有效地指导决定是否开展宫颈癌根治术以及淋巴分期手术的范围。虽然2020年NCCN指南将全身PET/CT评估放在一个很重要的位置，多项研究表明腹主动脉旁淋巴结的手术分期依然能够对于宫颈癌各分期患者提供更准确的淋巴转移情况评估。此外，手术分期对各期别患者的预后均有一定价值，但应注意由手术分期所带来的放化疗延后的问题。