产前诊断22号染色体三体嵌合1例并文献复习
2021-03-05彭亚琴刘文徐晶晶胡月宋雅娴何国平吴丽敏汪菁
彭亚琴,刘文,徐晶晶,胡月,宋雅娴,何国平,吴丽敏,汪菁,b
作者单位:中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院),a妇产科产前诊断中心,b妇产科,安徽 合肥230036
22 号染色体三体综合征是一种常染色体疾病,多见于自发性流产胎儿,在自然流产中的发生率约为2.9%,活产婴儿中较少见,平均生存期为4 d。然而,22 号染色体三体嵌合患儿生存期相对较长,临床表型更具差异性,是产前诊断与遗传咨询的难点。近年来,基于高通量测序技术的快速发展,基因组拷贝数变异(CNV-Seq)技术也成功应用于临床,主要用于检测覆盖全染色体非整倍体、大片段缺失/重复及全基因组CNVs。本研究通过对1 例产前诊断为22 号染色体三体嵌合的病例进行回顾性分析,同时复习相关文献,总结22 号染色体三体嵌合的主要临床特征,旨在提高对该疾病的认识,将有利于22号染色体三体嵌合的产前诊断及遗传咨询。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。
1 病例资料
女,28 岁,GP,孕17周,外院无创DNA 检测(non-invasive prenatal DNA testing,NIPT)提示22 号染色体三体,孕18 周超声筛查提示胎儿双顶径约41 mm,股骨径约21 mm,胎儿颅骨光整,颅中线居中,脊椎排列整齐,生理弯曲存在,胎儿胎心胎动好,胎心率143次/分,律齐,无明显异常。孕20周就诊于安徽省立医院产前诊断中心,夫妻双方非近亲结婚,表型及智力均正常,无家族遗传病史,孕期无致畸物质接触史。
2 遗传学检测
孕20 周,经夫妻双方知情同意后,在超声引导下行羊膜腔穿刺,抽取20 mL 羊水分两线进行细胞培养,同时抽取8 mL 羊水进行CNV-seq 检测。羊水细胞经培养瓶法培养7 d后换液,第8天加秋水仙素50 μL(200 μg/mL)继续培养30 min 后,收获细胞。经G 显带染色后,两线均观察到22 号染色体三体嵌合,共计数74 个细胞,分析6 个核型,结果提示核型为47,XX,+22[5]/46,XX[69];同时,CNV-seq 检测结果提示22 染色体存在三体嵌合,异常比例约为20%。
3 文献复习
以“22 号染色体三体嵌合、嵌合型22 三体、mosaic trisomy 22 、trisomy 22 mosaicism”等为检索词,检索万方数据、中国知网、科学引文索引、PubMed等数据库,检索时间为1980 年6 月至2019 年6 月。共检索到有关22 号染色体三体嵌合临床表型的中英文相关文献25篇,见表1。
表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表
续表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表
续表1 已有文献报道22号染色体三体嵌合的产前检查及出生后临床表型汇总表
表2 22号染色体三体嵌合26例主要临床特征及比例
4 讨论
染色体嵌合体指同一个体中同时存在两种或以上的细胞系,是产前诊断中的常见问题与难点,也是影响产前诊断准确性的重要因素之一。由于嵌合体比例及部位的不同,通过单一检测方法往往容易漏检。近年来,基于高通量测序技术的发展,CNV-Seq技术也成功应用于胎儿染色体异常的产前诊断。与其他技术相比,CNV-seq 技术可以检测更低比例的嵌合体,在理想条件下可检测低至5%的染色体非整倍体嵌合。结合已有文献报道,部分病人外周血核型并无明显异常,而皮肤组织成纤维细胞核型则为嵌合,提示在产前诊断中遇到三体嵌合高危孕妇,应采取多部位、多种检测方式进行检测,尽量避免漏检。本文中,NIPT 提示胎儿22 号染色体三体高风险,经夫妻双方知情同意后行羊膜腔穿刺,抽取羊水分别进行核型及CNV-seq 检测,核型结果提示为47,XX,+22[5]/46,XX[69],同时CNV-seq 检测也提示胎儿22 号染色体存在约20%的三体嵌合,两项检测结果很好的相互验证,均提示胎儿为22号染色体三体嵌合。
22号染色体三体嵌合是极为少见的染色体病,国内外仅报道过20多例,因其临床表型具有广泛差异而成为遗传咨询的难点。本研究中,排除完全型22染色体三体及缺乏出生后临床表型,共检索到25篇文献,总共包括26位病人,主要临床特征及比例如表2。其中,有产前超声筛查报告的病人中,约50%(5/10)提示为宫内发育迟缓。出生后的表型具有广泛差异性,约57.69%的病人有先天性心脏病,主要包括ASD、VSD、PDA、肺动脉狭窄、心室发育不全等。约69.23%的病人指(趾)骨发育不全,主要表现为马蹄足内翻、第5指弯曲等。此外,部分病人表现为身体对称发育受限、智力发育迟缓、低耳位、鼻梁扁平、指甲发育不全、色素沉积异常、生殖道畸形等。已有研究表明胎儿染色体异常的风险随孕妇年龄的增长而增加,其原因可能是孕妇年龄增大,卵子不同程度老化、受精卵在细胞分裂过程中也易发生染色体异常。本研究中,共有23 位孕妇具有年龄相关信息,其中13位孕妇的年龄≥35岁,约占56.52%。然而22号染色体三体嵌合的发生是否与孕妇年龄增长相关,仍需积累更多的数据。1991年,Abdelmoula等报道22号三体嵌合病人以女性居多。在本研究中,17位病人为女性,约占65.38%(17/26),主要表型为卵巢发育不良、原发性闭经等,部分男性病人表现为隐睾、阴囊发育不全、小睾丸等。截至目前,有关22号染色体三体嵌合病人的青春期发育及生育率,仍需积累大量数据。值得注意的是,2010 年Leclercq等报道了一例羊水及皮肤核型均为22号染色体三体嵌合、外周血核型为46,XX的病人,其产前超声并无明显异常,出生后也无发育迟缓,4岁时智力及发育正常,提示22号染色体三体嵌合病人的智力发育具有差异性,这可能与染色体三体嵌合部位及比例有关。
本病例的研究尚有未完善之处:后期随访到该病人已于孕24周在外院引产,并未对引产胎儿进行解剖学及不同组织部位的遗传学检测,且孕妇夫妇双方拒绝进行外周血核型的检测。有关染色体嵌合比例的问题,往往因检测方法不同而有所差异,临床遗传咨询时应结合超声等影像学检查结果,充分告知该项检测结果及局限性,根据知情选择及充分告知的原则,由病人夫妇自行决定。