现代医学指标与慢性阻塞性肺疾病急性期中医证型相关性的研究进展

刘承迪，韦美智，陈必勤

(1. 文山州中医医院，云南 文山 663000；2． 云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)与慢性炎症反应有关，是一种不完全可逆性气流受限、进行性发展的对人类生命质量有严重危害的疾病[1]，位居全球死亡原因第3位[2]。COPD患者每年约发生0.5～3.5次的急性加重，称慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)，是COPD患者死亡的重要因素[3]。中医无与AECOPD相对应的病名，据症状将其归属于“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴[4]。COPD的病机为外邪袭肺，肺失宣降，痰瘀稽留，损伤正气致肺、脾、肾虚损，正虚卫外不固，易复感受外邪而发病，病性为邪实正虚，病位主要在肺肾，病理因素主要是痰、瘀。

AECOPD患者的中医证型多且复杂。李建生等[5]和许光兰等[6]对AECOPD做了统计，得出很多种证型。《2012年慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[4]则将AECOPD证型归纳为5种，但临床易兼夹他病出现复杂证型。若能将现代客观、量化的医学指标与中医辨证分型结合起来，使中医辨证标准化，将对患者的中医治疗有重要意义，也是中西医结合发展的趋势。故本文将近年来现代医学指标与AECOPD中医辨证分型相关性的研究归纳总结，为AECOPD的中医辨证提供一定的客观依据。

1 白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)

WBC、N是临床反映炎症程度最常用的指标，细菌感染时，N迅速增加以吞噬细菌，WBC因受N增加的影响也会增加。COPD是一种慢性全身性炎症反应，炎症刺激，呼吸道中N增加，释放氧自由基和蛋白水解酶，致肺泡塌陷和肺气肿[7]。故WBC、N可预测COPD患者病情严重程度。

研究表明WBC、N与COPD患者中医证型有密切关系，痰热郁肺证的AECOPD患者WBC、N高于其他证型[8-12]。COPD是N介导的炎症反应，急性加重期感染加重致WBC、N升高；中医认为外邪袭肺，肺失宣降，津聚为痰，郁久化热，痰热蕴结于肺而致痰热郁肺型AECOPD，二者病机相通，故WBC、N升高有助于判断痰热郁肺证。

2 淋巴细胞(L)、蛋白

2.1L L可反映机体抗邪能力。研究发现L减少的COPD患者营养状况不佳[13]、死亡率高[14]、易合并Ⅱ型呼吸衰竭[15]；且急性期患者L低于稳定期患者[16-17]，说明L减少可预测COPD病情加重和死亡发生。彭文波等[9]发现AECOPD痰热壅肺证L明显低于痰浊蕴肺证。机体免疫功能下降，L减少，炎症反应激烈，损伤免疫功能，而致L进一步减少，这与中医“正虚感邪而发病”的理论契合，邪正斗争越激烈人体正气损伤越重。故L的减少可能表示AECOPD患者邪重和正虚程度，可辅助中医对邪气盛和正气虚的辨证。

2.2蛋白 白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、前白蛋白(PA)均与AECOPD存在相关性。ALB在肝脏合成，用于评价营养状况，TP主要随ALB的改变而变化。沈雅等[18]发现COPD患者ALB、TP水平低于健康对照组，AECOPD组ALB、TP 水平又较COPD组降低，且与患者肺功能、住院时间有相关性。PA对COPD意义与ALB相同。赵寅滢等[19]发现COPD患者PA水平低于正常健康者，且与肺功能呈正相关。黄种杰等[20]还发现随AECOPD患者病情好转PA水平上升。

蛋白水平与AECOPD中医证型相关。苏成程等[21]发现AECOPD患者ALB、TP水平在各证型中痰热壅肺>肺脾两虚>肺肾两虚。王娟[11]也发现，AECOPD患者肺肾气虚证的ALB、PA较其余三型明显下降。胡开兴[22]研究也发现COPD患者本虚情况越重，TP、ALB指标越低。TP、ALB、PA表示机体的营养情况，与AECOPD患者随着病情进展本虚程度加重有关。检测TP、ALB、PA指标可协助判定AECOPD患者本虚程度。

中医认为“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。西医则认为机体免疫功能强、营养状况良好的人不易患病，预后好，二者机制相似。故L、蛋白水平降低可协助判定AECOPD患者虚证。

3 血红蛋白(Hb)

COPD患者存在持续的气流受限，体内长期处于缺氧状态，低氧诱导因子可刺激肾脏分泌促红细胞生成素EPO[23]，EPO促进Hb合成，使Hb代偿性升高，参与氧供，从而改善缺氧，故COPD患者出现高血红蛋白血症。但近年研究显示，COPD合并贫血的比例反而高于合并高血红蛋白血症[24]，COPD合并贫血患者的住院时间长、炎症反应严重、病死率高[25]。

Hb与AECOPD患者的中医证型相关。研究发现阳虚水泛型与Hb正相关[26]。李琴[27]却发现AECOPD合并贫血的证型分布以实证为主，虚证次之，实证中以湿证多见。由此可见，Hb升高与降低对中医辨证分型均有意义。随病程延长，COPD病情加重，缺氧症状亦加重，肾脏的促红细胞生成素分泌增多，刺激骨髓造血系统，生成Hb；但系统性炎症对红细胞生成抑制却导致Hb减少，COPD患者Hb水平的高低取决于二者的平衡情况[24]。中医认为肾者主水，肺病及肾，肾通调水道及温化水饮失常，水湿内停而致阳虚水泛；而西医认为低氧刺激肾脏分泌EPO，促进Hb合成而致AECOPD患者Hb升高，故Hb升高可能与AECOPD肾虚水泛证有关。目前尚无贫血与AECOPD患者中医证型关系的研究，有待进一步研究。

4 血小板计数(Plt)

血小板起源于骨髓中，具有生理止血、促进凝血和对血管壁修复支持的作用，但近年认为在炎症反应中也发挥重要作用[28]。COPD时，机体发生氧化应激反应，血小板活化、聚集，致Plt增高[29]。谢斌等[30]发现COPD患者的Plt低于正常。Harrison等[31]发现Plt升高与AECOPD不良预后有关。Plt与AECOPD中医证型具有相关性，徐得泽[12]指出，Plt在痰热壅肺型明显高于其他证型，刘丹[32]发现痰瘀阻肺及痰瘀热结型Plt高于另外两型。AECOPD患者感邪迁延失治，痰热瘀结，血液运行不畅，而致痰热郁肺和痰瘀阻肺；西医认为COPD发生氧化应激反应，刺激机体血小板数量增多。Plt增多可能与AECOPD痰热、痰瘀有关。

5 C反应蛋白(CRP)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)

CRP被发现于上世纪中期，炎症发生时由炎症因子诱导合成。hs-CRP与CRP实质上是同一种蛋白，只是采取更加敏感的检测方法检测[33]。CRP和hs-CRP对感染、结缔组织疾病的诊断及鉴别、评价疾病的轻重或活动与否有重要价值。CRP升高水平与COPD患者病情严重程度[34]呈正相关。与WBC、N相同，研究发现痰热郁肺证AECOPD患者的CRP高于痰浊阻肺，痰浊阻肺证又高于肺肾气虚证[10]。颜良良[35]也发现在AECOPD患者四种证型中，痰热郁肺证CRP最高，痰湿蕴肺证CRP最低，但均高于正常。中医认为外邪袭肺、肺失宣降、津聚为痰、郁久化热、痰热蕴结于肺而致痰热郁肺型AECOPD，西医认为AECOPD因感染引起炎症反应导致CRP升高，故CRP、hs-CRP可用于协助辨别AECOPD患者痰热郁肺证。

6 动脉血氧分压[p(O2)]、二氧化碳分压[p(CO2)]

p(O2)是判断机体有无缺氧，p(CO2)反映肺泡通气功能，COPD患者肺气肿和小气道病变，肺泡通气功能改变，存在长期缺氧及二氧化碳潴留，COPD病情变化时，p(O2)、p(CO2)均随之变化。二者与AECOPD患者中医辨证分型有关。焉石等[8]研究表明，风寒束肺型AECOPD患者p(O2)显著高于其他类型，阳虚水停型患者p(CO2)显著高于其他类型。研究显示，AECOPD患者从痰浊壅肺证、痰热蕴肺证、痰瘀阻肺证、肺肾气虚证，p(O2)逐渐下降，p(CO2)却逐渐上升，且肺肾气虚证的p(CO2)多大于50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[11，36]。西医认为AECOPD患者通气功能障碍，存在缺氧与二氧化碳潴留，导致p(O2)下降及p(CO2)升高。中医认为肺为气之主，肾为气之根，肺肾气虚，机体吸清呼浊功能下降，导致痰浊内停；脾为后天之本，气血生化之源，脾运化不足，水湿停聚，亦导致痰浊内停，故随着病情加重，痰浊停聚、肺肾脾亏虚的程度越重，则患者缺氧及二氧化碳潴留更重，故p(O2)、p(CO2)可协助AECOPD患者肺肾气虚证的判定。

7 NLR、PLR、CRP(或hs-CRP)/ALB

7.1NLR、PLR NLR是中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，PLR是血小板计数与淋巴细胞计数的比值，二者是一种易获得的新型炎性标志物，可以反映炎症状态和免疫水平。Yao等[37]发现与非存活组AECOPD患者NLR和PLR水平较存活组显著升高。El-Gazzar等[38]也发现，稳定期COPD患者的NLR和PLR升高，急性加重期进一步升高，并可预测住院病死率。王宏俊[15]也发现NLR、PLR在预测AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭及治疗转归有优势。说明NLR、PLR在预测AECOPD病情、合并呼吸衰竭、死亡方面有重要意义。

目前，尚无NLR、PLR与AECOPD患者中医证型相关性的研究，但已有研究表明NLR与银屑病不同中医证型具有相关性[39]。COPD为一种由中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞参与的慢性炎症反应，且其发生过程会刺激血小板的合成，导致慢性炎症反应更加剧烈，故NLR、PLR与AECOPD患者发病过程密切相关，但与中医证型是否存在相关性尚需进一步研究。

7.2CRP(或hs-CRP)/ALB CRP(或hs-CRP)/ALB是CPR(或hs-CRP)的比值，代表炎症因子与营养因子的整合。AECOPD患者存在炎症和营养不良，故CRP(或hs-CRP)/ALB可用于评价AECOPD患者病情的严重程度及预后，但相关研究甚少。黄兰花[40]研究显示CRP/ALB水平越高，患者整体水平越差，预后越差。朱江[41]研究显示接受无创通气治疗合并呼吸衰竭的AECOPD患者hs-CRP/ALB与其p(CO2)、APACHEⅡ评分正相关。目前亦无CRP(或hs-CRP)/ALB与中医证型相关性的研究，其可否作为辅助AECOPD中医辨证分型的指标有待进一步研究。

8 肺功能

肺功能评估COPD患者气流受限的严重程度，持续的气流受限(吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7)是诊断COPD的必要条件。近年来研究发现肺功能与AECOPD患者的中医辨证分型有密切的关系。研究发现AECOPD患者的FEV1/FVC、FEV1%pred从痰浊阻肺证、痰热壅肺证、痰瘀阻肺证、肺肾两虚证依次降低[36]。张金彪等[42]发现肺肾气虚证、阳虚水泛证的FEV1%、FEV1/FVC下降程度高于其他证型。赵娜等[43]研究发现AECOPD患者风寒袭肺型FEV1、FEV1/FVC均显著高于痰热壅肺型、痰湿阻肺型及水气凌心型患者。COPD初期邪气入侵于肺，肺失宣降，不能通调水道，津液失于输布，聚湿化痰，痰浊阻滞气道，痰浊郁而化热，或邪热入侵，痰浊与邪热阻滞肺络，此时疾病尚浅，肺功能轻度下降。随着疾病进展，肺、脾亏虚累及于肾，肾气、肾阳亏虚，温煦、推动功能失调，血不行则形成瘀血，脾虚不运，痰浊内停，肺失宣降，水液内停，瘀血与痰浊胶结，阻滞肺络；而正气亏虚，不能祛邪外出，气道堵塞更甚，故肺功能重度下降。故肺功能可判定AECOPD患者疾病进程，从而协助辨证。

9 纤维蛋白原(Fib)及D-二聚体

Fib、D-二聚体是反映人体凝血功能的重要指标。近年研究表明AECOPD患者血液常处于高凝状态，有研究发现COPD患者在稳定期Fib、D-二聚体水平高于健康人，急性加重期进一步升高，与肺功能呈负性相关[44]；随气流受限程度的加重而升高，与p(CO2)成正相关，与p(O2)成负相关[45]，可评估AECOPD患者病情危急程度及预后。

Fib、D-二聚体与AECOPD中医证型相关。李淑芳等[46]发现痰热腑实证型AECOPD患者Fib及D-二聚体均明显升高。郭嘉奕[47]研究也发现痰热壅肺证的AECOPD患者Fib、D-二聚体高于其他证型，治疗后明显下降。AECOPD患者病理因素主要为痰和瘀，但目前研究显示Fib、D-二聚体在痰热的AECOPD患者中高于其他证型，未发现与痰瘀阻肺的相关性，这可能是因为痰热郁肺型COPD加重与细菌感染有关，体内可能存在血液高凝及纤溶亢进状态，故导致Fib及D-二聚体升高。但Fib、D-二聚体与痰热的相关性需进一步证实。

10 嗜酸性粒细胞(EOS)

EOS在2017年就被《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)[48]作为指导COPD稳定期用药的生物标志物。2020年GOLD又强调了其在指导有高风险的COPD稳定期患者治疗的作用[3]。但EOS与对COPD的预测作用存在争议。研究发现血高EOS与再入院率增加[49]、急性加重[50]均有相关性，可作为预测COPD生物学指标。但Hastie等[51]通过对COPD患者血液和痰液中的EOS比较发现，痰中EOS增加的COPD患者急性加重频率高，但血中EOS计数与COPD急性加重却无明显的相关性。

目前，仅在刘燕鸿等[52]的研究中发现COPD患者痰证素积分与诱导痰嗜酸性粒细胞EOS之间呈负相关。尽管存在争议，但EOS在COPD中的预测作用地位日益凸显，故EOS与AECOPD患者中医证型相关性有研究的价值。

11 总结与展望

现代医学指标客观、量化，能指导临床医生准确诊断并判断疾病严重程度，评价预后指导治疗。很多指标可辅助AECOPD患者中医辨证，其中WBC、N、CRP、hs-CRP增高可协助痰热郁肺证的辨证，L、TP、ALB、PA可协助AECOPD虚证的判别，Hb升高可能与肾虚有关；p(O2)、p(CO2)、肺功能随着疾病进展改变；Fib、D-二聚体可能与痰热有关，而NLR、PLR、CRP/ALB、EOS与AECOPD患者中医辨证分型的关系尚无报道，需进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。