克罗恩病、肠结核及原发性肠道淋巴瘤的鉴别诊断研究进展

2021-03-04陈虹燕综述凌贤龙审校

现代医药卫生 2021年3期

陈虹燕，杨丽综述，凌贤龙△ 审校

(1.重庆北部宽仁医院消化内科，重庆 401121；2.陆军军医大学第二附属医院消化内科，重庆 400037)

近20年来，我国炎症性肠病(IBD)发病率迅速增加，受到了临床医生和科研工作者的广泛关注。IBD是一组慢性非特异性的肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。而CD的诊断往往较UC更困难，难与其他疾病相鉴别，常与肠结核、肠道淋巴瘤等疾病混淆。本文就CD、肠结核、肠道淋巴瘤3种疾病的特征性表现、实验室检查、检验、病理诊断及预后等进行总结。

1 疾病定义

1.1CD CD是一种胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，属于IBD的一种，目前具体发病机制尚不明确，通常认为由遗传因素与环境因素共同作用于遗传易感人群，引起异常免疫反应有关。CD临床表现多样，一般包括腹痛、体重下降和慢性腹泻。最新的2016年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)共识将CD疾病按活动程度、病变累及范围和对激素的应答情况进行了细致的定义[1]，具体分为活动性疾病、缓解期、治疗有应答、病情发作、早期发作、发作模式、激素抵抗型疾病、激素依赖型疾病、再发、形态学再发、临床再发、局限疾病、广泛CD疾病。

1.2肠结核(ITB) ITB是结核分枝杆菌侵犯肠道引起的慢性特异性感染性疾病。绝大多数继发于肠道外结核，以肺结核为主。ITB感染肠道的方式主要为肠源性(结核杆菌由口腔到达肠部并与肠黏膜接触而发生感染)，另外还有血源性(如急性粟粒型肺结核)、盆腔结核或结核性腹膜炎等直接蔓延所致[2]。

1.3原发性肠道淋巴瘤(PIL) PIL是起源于肠黏膜下淋巴组织的一种结外型淋巴瘤，其中大部分为非霍奇金淋巴瘤，少数为霍奇金淋巴瘤[3]。在整个消化道淋巴瘤中，小肠是仅次于胃的第二好发部位。小肠淋巴瘤最常见的发病部位为回肠(60%～65%)，其次为空肠(20%～25%)，然后是十二指肠(6%～8%)。原发性结直肠淋巴瘤占全部胃肠道淋巴瘤的5.8%，占全部结肠恶性肿瘤的0.16%～0.48%[4]。现有研究机制表明，一些细菌或病毒的感染可能与肠道淋巴瘤的发病有关，如幽门螺杆菌(Hp)、 EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人嗜T淋巴病毒1型(HTLV-1)。此外，IBD、自身免疫性疾病或免疫抑制剂的使用也可能与肠道淋巴瘤的发病因素相关。

2 疾病临床特征

2.1CD CD的临床表现多样，一般包括腹痛、体重下降和慢性腹泻。有这些症状时应警惕CD的发生。尤其是年轻患者，另外乏力、纳差和发热是常见的全身症状。其中，慢性腹泻被认为是CD最常见的临床症状。40%～50%的CD患者可出现便中带血和(或)黏液，但较UC少见[1]。

肛周是CD患者易累及的部位，病变常常表现为肛瘘、肛裂、肛周脓肿，可先于肠道症状或与肠道症状同时出现。在以人为对象的研究显示，CD患者合并肛周病变的发生率为21%～33%。肛周瘘管的1年累积发生率为12%，5年为15%，10年为21%，20年高达26%[5-6]。这也被认为是CD与ITB、肠道淋巴瘤最显著的鉴别特征，对临床诊断具有非常重要的意义。CD患者的肠道相关的并发症可表现为：(1)非肛周型瘘管，包括与其他内脏(膀胱、阴道)、肠(肠-肠瘘管)或腹壁(肠皮肤瘘)相连的瘘；(2)肠道狭窄和(或)梗阻；(3)消化道出血等；(4)腹腔感染、脓肿。

此外，区别于ITB和肠道淋巴瘤的重要临床表现还在于CD的肠外表现及并发症。肠外表现在CD患者中十分常见，约35%的患者可受累。骨骼肌肉系统是IBD最常累及的器官，而与CD相关的关节病属于脊柱关节炎的范畴，包括中轴关节病、中轴关节炎(包括骶髂关节炎和强直性脊柱炎)，CD患者中25%～50%会出现孤立的放射性骶髂关节炎。主要表现为关节疼痛、肿胀(滑膜炎)。此外，外周关节病中的Ⅰ型(少关节病型)，即负重关节，包括踝、膝、髋、腕，只有Ⅰ型与CD的肠道疾病活动相关。CD患者中合并Ⅰ型关节病的占4%～17%。而Ⅱ型关节病属于多关节病型，主要影响小关节，与CD活动无关。2%～4%的CD患者合并Ⅱ型关节病。2016版ECCO指南中还列举了较为常见的CD相关肠外疾病，主要包括代谢性骨病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、结节性红斑(EN)、坏疽性脓皮病(PG)、急性发热性中性白细胞增多性皮病(Sweet′s 综合征)、静脉血栓栓塞等疾病[7]。

一项单中心性的文献就CD、ITB与肠淋巴瘤的临床特点进行了比较[8]，CD组患者首发症状以大便性状改变为主，患病率为53.33%(16/30)，ITB组以腹痛为主，患病率为71.43%(25/35)，肠淋巴瘤组患者首发症状以腹部包块为主，患病率为70.00%(21/30)。而就发病部位的比较而言，CD组患者病变部位以直肠受累为主，ITB病组以右半结肠为主，肠淋巴瘤组患者病变部位以小肠受累为主。上述结论虽具有统计学差异，但因受样本量及单中心研究限制，结论不具有代表性，价值小，可为临床鉴别诊断提供部分参考依据。

2.2ITB 腹痛为ITB最常见的表现[9-11]，腹痛可呈间断隐痛、胀痛或阵发性绞痛，性质不定，腹痛部位常以右下腹和脐周为主，若伴发肠梗阻，腹痛可呈持续性，并排气、排便减少，甚至停止。排便习惯改变通常表现为腹泻、便秘交替，亦可表现为单纯腹泻或便秘，腹泻时大便以黄色稀溏状便为主，若合并感染或坏死，大便可呈黏液血便，或附着脓液，需与溃疡型结肠炎、感染性肠炎等疾病鉴别。排便伴里急后重感，便后缓解，提示直肠受累。部分患者伴结核中毒症状，典型者如潮热、盗汗、乏力、纳差、咳嗽、咯痰、消瘦，症状不典型者可能仅单纯具备上述某项症状。

小肠受累的患者常出现营养不良，此外，老年患者营养不良及营养风险发生率较60岁以下患者明显[12]。患者常存在微量元素的丢失，严重者甚至存在碳水化合物、蛋白质或糖类成分的失调，进而引发消瘦，增加肠内、肠外感染概率。其他症状还可见于贫血、便血、四肢水肿等，疾病后期可出现外科急腹症，如消化道大出血、急性肠梗阻、肠穿孔、肠瘘等。

多数患者可扪及右下腹肿块，部分包块可呈游走性，若闻及高调的肠鸣音，提示伴发肠道狭窄或不全性肠梗阻。合并腹膜炎时，腹部触诊腹韧、有揉面感，有腹水者腹部移动性浊音可呈阳性。伴发浅表淋巴结肿大者，可在皮肤表面扪及单个或融合的淋巴结。

2.3PIL PIL无特异性临床表现，腹痛、腹泻、发热最为常见，同时也见于多种腹部疾病。据国内一项回顾性分析，以确诊CD、ITB、PIL的76例患者为研究对象，PIL出现血便及腹部包块的患者占比明显高于CD和ITB(P<0.05)；CD出现腹泻症状的患者占比明显高于PIL和ITB(P<0.05)；ITB出现发热、盗汗症状的患者比例明显高于PIL和CD(P<0.05)[13]。

3 实验室指标

随着实验室分析技术的进步，目前已有许多灵敏的反映肠道炎症的指标[14]，如超敏C-反应蛋白、血细胞沉降、白细胞介素-6(IL-6)、粪便钙卫蛋白等[15]；多种抗核抗体，如核周型抗中性粒细胞抗体(p-ANCA)、胞浆型抗中性粒细胞抗体(c-ANCA)、抗酿酒酵母抗体(ASCA)[16]等。针对ITB的鉴别，亦存在许多标志物及试验，如结核抗体、结核菌素试验(PPD)、结核杆菌 T 细胞斑点试验( T-SPOT.TB)、PCR法检测结核分枝杆菌DNA试验等。此外，还有针对活检或手术获取的肠道组织石蜡标本进行免疫组化试验，可用于检测EBV、巨细胞病毒(CMV)等病毒。

促炎性细胞因子IL-6与CD病情进展相关,对CD的诊断和临床评估具有重要意义。ASCA可以作为CD诊断的一个重要血清学指标,而pANCA对CD的诊断价值相对较小[17]。据研究指出，T-SPOT.TB 试验在 ITB 中的阳性率显著高于 CD患者(P<0.01)，且 ITB 患者 PPD 试验阳性率和结核分枝杆菌抗体阳性率也显著高于CD患者(P<0.01) 。在 T-SPOT.TB 试验、PPD 试验和结核分枝杆菌抗体检测中，T-SPOT.TB 试验的阳性率最高。血细胞沉降增快、 C-反应蛋白升高和大便潜血试验阳性在CD和ITB 2 组患者中差异均无统计学意义(P>0.05)[18]。此外，PCR法用于结核分枝杆菌(MTB) DNA检测，有助于ITB确诊，在ITB和CD的鉴别诊断中不失为一种方便快捷的病原学诊断方法。而PIL的确诊主要靠肠道组织学病理活检方法，借助免疫组化不同表型而分型。

4 CT影像诊断对比

CT检查目前已广泛用于肠道疾病的诊断，也是鉴别肠道疾病的影像学基础。而计算机断层扫描小肠造影(CTE)已成为小肠疾病的首要检查方法[19]。据一项回顾性文献分析指出，CTE诊断CD活动期的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为94%(48/51)、40%(2/5)、96%(48/50)、38%(3/8)[20]。国外一项meta分析对比了CT和MRI在诊断小肠CD方面的准确性，发现二者之间无差异性[21]。节段性肠壁增厚为CT主要表现，一般厚度在15 mm以内。急性期肠壁可显示分层现象，表现为靶征或双晕征，低密度环为黏膜下组织水肿所致，增强扫描时处于炎症活动期的黏膜和浆膜可强化；慢性期可见肠腔狭窄。肠系膜内局部淋巴结肿大，一般在3～8 mm；增强扫描肠系膜血管增多、增粗、扭曲，直小动脉拉长、间隔增宽，沿肠壁梳状排列，称为梳样征，常表明CD处于活动期。瘘道形成时，CT见瘘道内含有气体或对比剂[22]。

ITB在CT检查中最常见的表现为回盲部肠壁向心性增厚，伴或不伴近端肠管扩张，偶见盲肠内侧壁不对称性增厚。临近肠系膜可能存在淋巴结肿大伴中心低密度灶(提示干酪样液化)。存在结核性腹膜炎、肠系膜结核时，CT常见表现为腹水中少量，小肠常互相粘连，位置趋于集中。壁腹膜增厚呈线带状，并有强化。肠系膜呈团片状、污垢状改变，并伴有环状强化的肿大淋巴结。大网膜增厚、粘连，强化明显，部分呈“饼状”改变。

PIL在CT中的表现具有以下特征：(1)肠壁增厚；(2)肠腔动脉瘤样扩张；(3)腔内肿块多呈息肉状，可并有溃疡，不易引起肠梗阻；(4)增强扫描时强化相对较轻[23]。

3种疾病均可致肠壁增厚，而PIL单层偏心增厚和淋巴结肿大特征突出；CD则多阶段性病变和假憩室征象较为明显；ITB多表现为分层增厚和中空淋巴结[13]。

5 内镜及病理下特征

患者病情允许的情况下应做全结肠及回肠末端检查，直接观察肠黏膜变化，取活组织检查，并确定病变范围[24]。

典型的CD镜下表现为鹅卵石样溃疡，整体呈铺路石状，病变呈节段性、非对称性分布，见阿弗他溃疡或纵行溃疡、肠腔狭窄或肠壁僵硬、炎性息肉、病变之间黏膜外观正常。近年来胶囊内镜、双气囊小肠镜等技术提高了对小肠病变诊断的准确性，有助于提高CD的诊断水平。该病的典型病理组织学改变是非干酪样肉芽肿，还可见裂隙状溃疡、固有膜底部和黏膜下层淋巴细胞聚集、黏膜下层增宽、淋巴管扩张及神经节炎等[25]。

ITB中肠道病变的类型包括溃疡型和增生型，这些类型可同时存在[26]。溃疡型常见于回肠和空肠，其特点是单个或多个横行溃疡，在愈合过程中会形成狭窄，且可能出现穿孔、出血或形成瘘。结核性溃疡往往呈环形，其周围是发炎的黏膜。增生型常位于回盲部，可引起阻塞或形成肿块。若组织病理学存在典型的干酪样肉芽肿，通过证实肠道、腹膜或腹腔积液(有腹水时)的活检标本中存在结核分枝杆菌，或分枝杆菌培养和(或)核酸扩增试验(NAAT)确定结核分枝杆菌，可确诊ITB。

内镜下PIL主要表现为5种类型的病变，分别为蕈伞型、溃疡型、浸润型、溃疡蕈伞型和溃疡浸润型。因淋巴瘤来源于黏膜下层的淋巴组织，肠镜活检很难达到黏膜下层，所以活检阳性率低，常需要多次深挖活检或外科手术明确诊断。

6 治疗及预后

事实上，临床工作中3种疾病的鉴别是相当困难的，当CD和ITB的诊断难以鉴别时，可接受2～3个月的诊断性抗结核治疗。研究指出，诊断性抗结核治疗在鉴别CD和ITB中的准确度、敏感度和特异度分别为92.19%、93.94%、90.32%。诊断性抗结核治疗有助于CD和ITB的鉴别诊断，在临床上具有一定的可行性[27]。当确诊CD后治疗可采用升阶梯方案，选用氨基水杨酸制剂，如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪；糖皮质激素、免疫抑制剂、抗菌药物、生物制剂。对于具有高危因素的患者，预后不良，可采用加速升阶梯或降阶梯方案。对于癌症、完全性肠梗阻、瘘管与腹腔脓肿、急性穿孔或不能控制的消化道大出血，则需要采取手术治疗[28]。CD可经治疗好转，但多数患者反复发作，迁延不愈，部分患者因并发症的出现需要接受手术治疗，预后较差。

ITB治疗方法与肺结核相同[29-30]。药物应用原则遵循“早期、联合、全程、规律、适量”5项原则。初治的标准化治疗方案：2个月强化(初治)期和4～6个月的巩固期。强化期通常联合3～4个杀菌药，巩固期2种药，该方案为短程化疗方案，疗程为6～9个月。手术仅限于并发症的治疗，指征为肠穿孔，局限穿孔伴脓肿形成或瘘管形成，瘢痕引起肠狭窄或肠系膜缩短，造成肠扭曲，局部的增殖型结核引起部分肠梗阻，大出血经内科保守治疗无效。该病的预后取决于早期诊断、及时治疗，当病变尚在渗出阶段，经治疗后可完全痊愈，预后良好。合理选择抗结核药物，保证充分剂量与足够疗程是决定预后的关键。

PIL的治疗方法取决于不同的淋巴瘤类型，通常采用化疗联合放疗或骨髓移植方法。恶性淋巴瘤预后非常差，惰性淋巴瘤相对较好。