劳拉替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

王秋桐，吴爽，曹婷婷，赵瑞

肺癌发病率与死亡率在全球一直居高不下，是威胁人类生命健康的主要恶性肿瘤之一，且85%以上的肺癌患者病理组织学类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。由于早期临床表现不典型，肺癌患者确诊时癌细胞已局部进展或远端扩散、转移[2]，且晚期转移性肺癌患者5年生存率＜5%[3]。克唑替尼[4]、色瑞替尼[5]、艾乐替尼[6]、布加替尼[7]虽治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK） 阳 性（ALK positive，ALK+） 晚 期NSCLC的疗效明显，且安全性较好，但由于继发性耐药、中枢神经系统（central nervous system，CNS）进展和血-脑脊液屏障外排性强而导致疗效减弱。而第三代ALK/c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（c-ros proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）抑制剂劳拉替尼可有效抑制C1156Y、I1171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等多个突变位点的ALK磷酸化，此外，血-脑脊液屏障和肿瘤细胞表面P-糖蛋白介导的劳拉替尼药物分子外排通透性低，因而保证了入脑的劳拉替尼浓度高和CNS渗透性强[8]。此外，由于ALK和ROS1在激酶结构域内约有49%同源性氨基酸序列，ALK抑制剂可通过削弱ROS1磷酸化作用，扰乱磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、磷脂酶Cγ（phospholipase Cγ，PLCγ）-蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）等信号通路，进而抑制ROS1驱动基因表达，阻止肿瘤细胞过度表达和增殖[9]。劳拉替尼于2018年9月经

日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）审核后全球首次批准上市[10]，适用于一代、二代ALK抑制剂治疗后病情进展或耐药的ALK+晚期NSCLC患者；11月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准其上市[11]，适用于克唑替尼治疗后病情进展或阿来替尼及色瑞替尼一线治疗后病情进展的ALK+晚期NSCLC患者；2019年2月其在欧盟国家获批[12]，2020年3月中国香港获得该药的进口销售权[13]，均适用于ALK抑制剂治疗后病情进展或耐药的ALK+晚期NSCLC患者。本文对劳拉替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效、安全性及未来发展方向进行综述，以期为临床用药提供参考。

1 临床疗效

1.1 Ⅰ、Ⅱ期临床试验 在一项国际性多中心、单臂开放的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01970865）中，Ⅰ期临床试验纳入了54例ALK/ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者，以10、25、50、75、100、150、200、250、300、400 mg，1 次 /d的递增剂量口服劳拉替尼进行治疗，治疗周期为21 d，结果显示：ALK+患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为46.3%，中位持续缓解时间（median duration of remission，mDOR）为9.3个月，中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为9.6个月；ROS1阳性（ROS positive，ROS1+）患者的ORR为50.0%，mDOR为12个月，mPFS为7个月；既往接受1种ALK抑制剂治疗患者的ORR为40.0%，接受≥2种ALK抑制剂治疗患者的ORR为42.3%；该临床试验还确定了Ⅱ期临床试验中劳拉替尼的推荐剂量，为100 mg/次、1次/d[14]。Ⅱ期临床试验纳入了276例ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者，口服劳拉替尼进行治疗，100 mg/次、1次/d，治疗周期为21 d，结果显示：总ORR为49.6%，其中ALK+患者的ORR为52.4%，详细结果见表1[15]；ROS1+患者的ORR为36.2%，既往接受过克唑替尼治疗的ROS1+患者ORR为26.5%、mPFS为8.5个月，未接受过克唑替尼治疗的ROS1+患者ORR为61.5%、mPFS为21.0个月[16]。通过Ⅱ期临床试验数据分析发现，对于晚期NSCLC患者，劳拉替尼在一线治疗和克唑替尼治疗后病情进展的二线治疗上，均表现出较好的抗肿瘤活性。尤其是一线治疗，《新英格兰医学杂志》公布了一项纳入296例患者旨在对比劳拉替尼和克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的临床试验结果，发现劳拉替尼组和克唑替尼组的ORR分别为76%和58%；劳拉替尼组12个月无进展生存率（78%）明显高于克唑替尼组（39%），数据截止时，两组患者死亡率比较无统计学差异，总体来说，劳拉替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的疗效优于克唑替尼[17]。

表1 Ⅱ期临床试验中ALK+晚期NSCLC患者的治疗情况Table 1 The treatment of advanced NSCLC patients with ALK positive in phase Ⅱ clinical trials

SHAW等[18]公布了一项纳入69例ROS1+患者的国际性多中心、单臂开放性Ⅱ期临床试验结果，其中21例患者为初治、40例患者只接受过克唑替尼治疗，患者均口服劳拉替尼100 mg/次、1次/d，连续治疗21 d，结果显示：一线治疗患者ORR为61.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90%，mPFS为21个月；只接受过克唑替尼治疗的患者ORR为35.0%，DCR为75%，mPFS为8.5个月。韩国首次报道了劳拉替尼治疗至少接受过一代或二代ALK抑制剂的ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者的疗效，其中ALK+患者10例，ROS1+患者2例，截至目前，患者总体ORR和DCR分别为64%和91%，mPFS为6.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）尚未达到[19]。印度一项纳入34例经克唑替尼治疗后病情进展的ALK+晚期NSCLC患者的回顾性研究结果提示，患者口服劳拉替尼100 mg/次、1次/d，治疗3周后，总ORR为55.9%，平均无进展生存期（progression free survival，PFS）为9.6个月；从接受劳拉替尼治疗开始计算，患者平均OS为13.6个月；从患者确诊之日算起，其平均OS为53.5个月[20]。SETO等[21]对Ⅱ期临床试验（NCT01970865）中的39例日本ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者进行分析发现，既往接受过≥1次ALK抑制剂治疗的患者ORR和颅内客观缓解率（intracranial objective response rate，IC-ORR）分别为54.8%和46.7%，既往仅接受克唑替尼治疗患者的ORR和IC-ORR分别为85.7%和66.7%，既往仅接受艾乐替尼治疗患者的ORR为42.9%。ZHU等[22]公布了一项纳入5个国家和地区95例晚期NSCLC患者的国际性多中心研究结果，其中ALK+患者76例、ROS1+患者19例，均采用劳拉替尼进行治疗，结果显示：ALK+患者ORR为33%，DCR为80%；ROS1+患者ORR为41%，DCR为94%；mPFS、OS等数据详见表2～3。

表2 劳拉替尼治疗ALK+晚期NSCLC患者的疗效Table 2 Efficacy of lorlatinib in the treatment of ALK+ advanced NSCLC patients

表3 劳拉替尼治疗ROS1+ 晚期NSCLC患者的疗效Table 3 Efficacy of lorlatinib in the treatment of ROS1+ advanced NSCLC patients

目前，最新版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐将劳拉替尼用于ALK+、经克唑替尼或其他ALK抑制剂一线治疗后病情进展、艾乐替尼或色瑞替尼初治后病情进展的晚期或转移性NSCLC患者[23]。以上临床试验证实了劳拉替尼良好的抗肿瘤活性，且其在亚裔患者中的疗效也较好。但分析SHAW等[18]的结果发现，劳拉替尼组一线治疗的ORR、DOR与PROFILE1001临床试验中克唑替尼的ORR、DOR相似[23]，但与2020年SHAW等[17]的研究结果有所差异。所以，劳拉替尼用于晚期NSCLC患者的一线治疗还需要进一步验证。而色瑞替尼[24]（ORR为67%，mDOR为21.0个月，mPFS为19.3个月）和恩曲替尼[25]（ORR为77%，mDOR为24.6个月，mPFS为19.0个月）治疗晚期NSCLC患者的疗效亦与克唑替尼相似。所以，从现有数据看，劳拉替尼可优先推荐使用在接受≥1种ALK抑制剂治疗后病情进展的晚期NSCLC患者。一项评价劳拉替尼治疗中国接受克唑替尼或其他ALK抑制剂治疗后病情进展的局部晚期或转移性ALK+晚期NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验（NCT03909971）显示，初步研究结果预计于2021年8月完成，其将为劳拉替尼进入中国市场提供重要的科学依据和可借鉴的治疗参考[26]。此外，部分劳拉替尼单药或联合治疗的临床试验还在进行中，见表4，期待不久后会有更多治疗方案不断推出。

表4 在研的劳拉替尼治疗晚期NSCLC的临床试验Table 4 Clinical trials of lorlatinib in the treatment of advanced NSCLC

1.2 Ⅲ/Ⅳ期临床试验 截至目前，有关劳拉替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验还在进行中，相关数据也未对外公布。2020年4月，一项评估劳拉替尼治疗接受色瑞替尼或艾乐替尼治疗后病情进展的ALK+晚期NSCLC患者的效果的Ⅳ期临床试验（NCT04362072）启动，初步结果预计于2023年公布[27]。

1.3 颅内治疗效果 脑转移是NSCLC治疗中的常见并发症，且患者预后较差。一项针对劳拉替尼药物分子穿透血-脑脊液屏障及在大脑组织中分布的研究提示，该药物分子强渗透力可能与大鼠脑组织下调分泌型磷蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1）和抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、密封蛋白表达有关，这样既减少了血-脑脊液屏障细胞间连接数，并对受损的神经元起保护作用，也不会改变脑组织中P-糖蛋白的表达量[28]。BAUER等[29]在NCT01970865临床试验基础上，通过测定5例患者脑脊液/血浆中劳拉替尼浓度比值来评估劳拉替尼在颅内抗肿瘤的能力，结果显示，劳拉替尼浓度比值为（0.73±0.14），高于KARACHALIOU等[30]研究中的艾乐替尼（0.63～0.94）、色瑞替尼（0.15）、克唑替尼（0.0026）浓度比值，证明劳拉替尼的颅内治疗效果较好。

Ⅰ期临床试验显示，有24例患者存在可测颅内病变，其中ALK+患者19例，ROS1+患者5例，其总IC-ORR为45.8%，ALK+患者IC-ORR为42.1%，ROS1+患者IC-ORR为60.0%[14]。Ⅱ期临床试验显示，30例初治ALK+患者的ICORR为66.7%，其他ALK+患者和ROS1+患者颅内治疗效果详见表5[15-16]。SHAW 等[18]研究显示，69例ROS1+患者中，11例初治患者和24例既往接受克唑替尼治疗后病情进展患者的IC-ORR分别为64%和50%。ZHU等[22]研究显示，ALK+患者IC-ORR和颅内疾病控制率（intracranial disease control rate，IC-DCR）分别为35%和87%，ROS1+患者ICORR和IC-DCR分别为55%和91%。LEE等[19]的小样本量临床试验显示，3例ALK/ROS1重排的晚期NSCLC患者接受劳拉替尼治疗后IC-ORR为100%。PELED等[31]的一项回顾性研究也指出，ALK+患者IC-ORR和IC-DCR分别为62%和88%，ROS1+患者IC-ORR和IC-DCR分别为67%和78%；在数据截止时，ROS1+NSCLC患者的mOS达到了（90±24）个月，ALK+患者的mOS亦达到了（89±19）个月。2020年初，BAUER等[32]公布了劳拉替尼治疗接受过ALK抑制剂治疗的ALK+晚期NSCLC患者的CNS进展、非CNS进展累积发生率（cumulative incidence rate，CIR），结果显示：59例只接受过克唑替尼治疗的患者中，37例有基线CNS转移，其CNS进展、非CNS进展12个月CIR均为22%，且基线无CNS转移患者的非CNS进展12个月CIR（43%）高于CNS进展12个月CIR（9%）；接受≥1次二代ALK抑制剂治疗的139例患者中，基线CNS转移患者的非CNS进展12个月CIR（35%）高于CNS进展12个月CIR（23%），而基线无CNS转移患者的非CNS进展12个月CIR（55%）同样高于CNS进展12个月CIR（12%），具体数据见表6。

表5 劳拉替尼对晚期NSCLC患者的颅内治疗效果Table 5 Intracranial efficacy of lorlatinib in patients with advanced NSCLC

表6 NSCLC患者CNS进展、非CNS进展累积发生率及死亡率Table 6 Cumulative incidence of CNS progression，non-CNS progression and mortality in NSCLC patients

一些个案报道也提到了劳拉替尼对接受过≥1种ALK抑制剂治疗的患者有颅内抗肿瘤效果。1例46岁女性患者在确诊为肺腺癌后，经历了手术摘除肺叶、化疗、克唑替尼等一系列治疗后，大脑和脊髓的不同部位反复出现病变，接受布加替尼治疗后患者病情部分缓解，改用劳拉替尼治疗后患者病情完全缓解[33]。1例男性Ⅳ期NSCLC患者接受化疗后效果不佳，改用克唑替尼治疗后出现CNS进展，使用布加替尼治疗后病情得到较好缓解，持续4年后，左颞区又出现CNS病变并多次诱发癫痫，最后采用劳拉替尼治疗，病灶减小，病情趋于稳定[34]。以上两个病例再次说明，劳拉替尼针对接受≥1种ALK抑制剂治疗后病情进展的NSCLC患者具有良好的疗效，尤其是在颅内治疗方面效果较好。

综上，劳拉替尼对不论是否存在基线CNS转移且接受克唑替尼或其他ALK抑制剂治疗后病情进展的晚期NSCLC患者均有较好的颅内治疗效果，通过分析文献[14，22，31]还发现，似乎ROS1+患者的IC-ORR和IC-DCR均优于ALK+患者，但由于目前关于劳拉替尼对晚期NSCLC患者颅内治疗效果的临床试验并不多，尚需更多大样本量试验进一步验证。

2 安全性

Ⅰ期临床试验中，54例晚期NSCLC患者的药物安全性评估结果显示，劳拉替尼最常见的治疗不良反应事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs）为高胆固醇血症（72%）、外周水肿（39%）和神经病变（39%），3级以上TEAEs主要是高三酰甘油血症、体质量增加、脂肪酶升高等[14]。Ⅱ期临床试验中，3～4级TEAEs主要为高胆固醇血症（81.5%）、高三酰甘油血症（60.4%），7例患者因TEAEs终止治疗，但无治疗相关死亡事件发生[15]；69例ROS1+患者中，3～4级TEAEs主要为高三酰甘油血症（19%）和高胆固醇血症（14%），5例患者发生了严重的TEAEs，但无治疗相关死亡事件发生[16]。一项以剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities，DLT）为安全终点的ⅠB/Ⅱ期临床试验结果显示，28例ALK+患者中，15例患者出现了3～4级TEAEs，主要是高胆固醇血症、高三酰甘油血症、贫血及谷氨酰转肽酶（gammaglutamyl transpeptidase，GGT）升高，11例患者出现了严重的TEAEs，主要为肺炎、颅内出血、呼吸困难、肺栓塞等[35]。亚裔患者接受劳拉替尼治疗后发生的TEAEs主要为高胆固醇血症、高三酰甘油血症、周围神经病变、恶心、转氨酶升高等，但未报道与治疗相关的剂量减少或治疗中断事件[19-21]。

此外，一些其他涉及劳拉替尼用药安全或罕见不良反应的报道提示，利福平[36]、伊曲康唑[37]等CYP3A抑制剂应避免与劳拉替尼联用；另外，部分患者在治疗过程中出现如呼吸窘迫[38]、CNS放射性坏死[39]、骨髓转移[40]、脑和软脑膜转移[41]、肺动脉高压[42]、重症肌无力[43]、结节病[44]、肾病综合征[45]等较罕见不良反应，可能与劳拉替尼的不良反应和患者的自身基础病有关。此外，间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、胎毒性、心律不齐及房室传导阻滞[46]等潜在的严重不良反应也值得关注。

总体来看，劳拉替尼具有良好的耐受性，与治疗相关的剂量减少或中断事件发生率和永久性停药发生率均较低，类似腹泻、呕吐、恶心、便秘、皮疹、讲话语速变缓、视觉障碍等均为1～2级不良反应，其可通过调整药物剂量得到有效控制。通过对三代ALK抑制剂治疗晚期NSCLC患者的主要不良反应进行统计可以看出，劳拉替尼的TEAEs主要集中在高胆固醇血症和高三酰甘油血症，而其他ALK抑制剂的TEAEs分布较广泛，见表7[14，47-53]。

表7 劳拉替尼与其他ALK抑制剂治疗晚期NSCLC患者的TEAEs（%）Table 7 TEAEs in patients of advanced NSCLC treated with loratinib and other ALK inhibitors

3 未来发展趋势

3.1 治疗序列 从现有数据分析来看，劳拉替尼对于ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者的疗效甚佳，颅内抗肿瘤活性也较好，特别是有效延长了接受过≥1种ALK抑制剂治疗失败且出现CNS转移的晚期NSCLC患者的生存期[33]。现有的随机对照试验结果尚不足以得出以下结论：劳拉替尼能有效延长一线治疗ALK+晚期NSCLC患者的PFS和OS，且疗效优于阿来替尼。目前ALK抑制剂治疗序列是一代-二代-三代，虽然这种治疗方法明显改善了患者的临床结局，但继发性耐药可导致病情反复。考虑到使用阿来替尼或色瑞替尼治疗后的继发性耐药可通过劳拉替尼得到改善，与接受劳拉替尼一线治疗的患者相比，接受劳拉替尼二线治疗患者的PFS和OS可能会延长。目前的研究结果显示，劳拉替尼对ALK抑制剂产生的绝大部分耐药突变有抑制作用，但SHAW等[54]和YODA等[55]的研究均提示，患者接受克唑替尼、色瑞替尼治疗后病情进展，服用劳拉替尼继续治疗，出现劳拉替尼耐药性后却恢复了对克唑替尼的敏感性。SAKAKIBARA-KONISHI等[56]再次验证了这个观点，1例40岁的女性ⅣB期肺腺癌患者经化疗、克唑替尼、阿来替尼治疗均失败后，服用劳拉替尼治疗9个月后淋巴结出现进展性病变，转用克唑替尼治疗后14个月内病情稳定未发生进展，这可能与劳拉替尼耐药性导致了L1198F发生了基因突变，致使C1156Y突变重新对克唑替尼敏感有关，但这亟需更多后续试验进一步验证。

3.2 联合治疗 近些年药物联合治疗备受青睐，如劳拉替尼与旁路（PI3K耐药信号通路）抑制剂等联合使用可加强抗肿瘤效果。铂类/培美曲塞与劳拉替尼联合治疗NSCLC患者的研究结果显示，与单纯化疗相比，联合治疗有助于延长患者的PFS（P=0.025）[57]。免疫治疗晚期NSCLC是当前的研究热点，一项评价阿维鲁单抗与克唑替尼或劳拉替尼联合用于ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者的疗效和安全性的临床研究的初步结果显示，12例ALK阴性（ALK negative，ALK-）患者（接受克唑替尼+阿维鲁单抗治疗）的DLT发生率为41.7%，ORR为16.7%，mDOR为4.1个月，DCR为58.3%；ALK+患者（接受劳拉替尼+阿维鲁单抗治疗）的DLT发生率为0，ORR为46.4%，mDOR为7.4个月，DCR为67.9%[35]；提示免疫治疗与劳拉替尼联合治疗NSCLC患者的效果较好。MEK抑制剂类药物主要用于黑色素瘤的治疗，但FDA尚未批准其用于治疗ALK+/ROS1+NSCLC患者，为了评估劳拉替尼与克唑替尼或比美替尼联合治疗ALK+/ROS1+NSCLC患者的疗效，美国马塞诸塞州综合医院在2020年3月启动了一项临床试验（NCT04292119），目前正在招募患者[58]。联合治疗丰富了ALK+/ROS1+晚期NSCLC患者临床治疗的用药选择，可提升治疗效果和患者生存率，但联合治疗方案是否能成为NSCLC患者新的治疗方案，仍需大样本量的临床试验予以验证。

3.3 新的耐药治疗靶点 有研究揭示了肿瘤细胞中microRNAs会异常表达，其在肿瘤细胞增殖、耐药性等方面发挥关键作用，这两年关于microRNAs作为靶向药物抑制肿瘤进展的报道越来越多[59-60]。瑞典科学家试图探索microRNAs是否参与棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubuleassociated protein-like 4，EML4-ALK）阳性晚期NSCLC患者使用ALK抑制剂后的耐药性作用，结果显示，miR-100-5p参与了EML4-ALK阳性NSCLC细胞对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性，并可能成为耐药性的治疗靶标[61]。miR-618表达水平与晚期NSCLC患者预后和生存存在联系，miR-618高表达患者的5年生存率和中位OS均明显高于miR-618低表达患者（33.33%比15.22%，36个月比28个月），提示miR-618有可能成为诊断晚期NSCLC和预测患者预后的新靶点[62]。

4 小结及展望

第三代ALK/ROS1双重抑制剂劳拉替尼改善了ALK+晚期NSCLC患者的临床疗效，为靶向治疗提供了新的思路。现有的临床证据表明，劳拉替尼具有良好的抗肿瘤活性、颅内治疗效果及安全性，可提高前两代ALK抑制剂治疗后病情进展和出现CNS患者的生存效益。但也存在一系列研究空白，如神经纤维瘤病2型（neurofibromatosis 2，NF2）突变和ROS1 G2032K突变引起的耐药性旁路机制尚不完全明确，劳拉替尼一线治疗的继发性耐药问题也尚存争议，程序性死亡因子配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）＞50%的ROS1重排患者采用靶向联合免疫治疗或许有更好的疗效，劳拉替尼与传统化疗、免疫治疗联合治疗的疗效和安全性，这些问题亟需未来更多有针对性的临床数据予以验证。期待劳拉替尼单药以及联合治疗在晚期NSCLC患者中有更科学、规范的治疗策略，进而提升靶向治疗的精准性和高效性，改善患者的生存质量。

作者贡献：王秋桐、赵瑞进行文章的构思与设计、论文的修订；王秋桐、吴爽、赵瑞进行研究的实施与可行性分析；王秋桐、吴爽、曹婷婷进行资料收集、整理；王秋桐撰写论文；赵瑞负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。