某院替加环素临床用药分析及合理性评价 *

陶玉菡，陈志高

(东南大学医学院附属江阴医院，江苏 江阴 214400)

替加环素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床的首个新型甘氨酰四环素类抗菌药物，因其D环9位侧链连接上了一个独特的取代基(9-叔丁基甘氨酰氨)，从而产生了空间位阻，克服了四环素类药物耐药的核糖体保护和主动外排的机制，使其不易产生耐药性且增广了抗菌谱[1]。替加环素除对铜绿假单胞菌天然耐药，其对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌，甚至对高度耐药不易治疗的细菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等都具有良好的活性，是目前抗菌谱最广的一类药物。FDA批准的替加环素的适应证有复杂皮肤及皮肤结构感染(cSSSLs)、复杂的腹腔感染(CIAI)和社区获得性细菌性肺炎(CAP)，我国临床还用于包括除了中枢神经系统和尿路感染外的鲍曼不动杆菌多重耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)的治疗[2]。然而，近年来，随着替加环素的使用，耐替加环素的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌菌株逐渐出现。在临床实践中，存在超适应证、超剂量给药等情况，也存在首剂未给予负荷剂量等问题。合理使用替加环素可以有效降低滥用引起的耐药性，并能更好地发挥替加环素的抗菌活性。本研究通过对本院2018年替加环素的使用情况进行回顾性分析，对使用合理性和有效性等进行评价，为临床合理使用替加环素提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 利用本院医院信息系统 (HIS)、创业应用门户平台(BS-EAP)收集2018年1月1日至2018年12月31日在本院使用替加环素治疗的70例住院患者作为研究对象。

1.2信息收集方法 采用HIS进行回顾性用药监测研究。首先制订替加环素临床用药调查表，其中包括患者基本信息(姓名、性别、年龄)；疾病情况(临床诊断、病原学检查(细菌培养和药敏试验)；用药情况(用药途径、给药剂量、是否首次加倍、用药频率、用药疗程、联合用药)和不良反应等信息。然后通过查阅病历完成上述调查表，再将其治疗情况进行评分统计，分析用药合理性。

1.3用药合理性判断标准 应用《替加环素临床应用评价细则》(国卫办医函〔2018〕822号)作为评价工具，评价表共100分，实行扣分制，最低0分，满分即合理，其中有1项扣分即不合理，根据实际情况，分为合理和不合理2种情况，见表1。

2 结 果

2.1患者基本信息

2.1.1患者年龄/性别分布 在接受替加环素抗感染治疗的70例患者中，男51例(72.86%)，平均年龄(64.63±17.75)岁；女19例(27.14%)，平均年龄(66.63±15.81)岁。年龄、性别分布见表2。

2.1.2基础疾病和感染情况 70例患者大多数分布在血液科、呼吸内科、肝胆外科、重症监护室等科室，这些患者均合并2种及以上基础疾病，有高血压病史32例，心功能不全23例，急性髓细胞白血病20例，糖尿病病史11例，呼吸衰竭14例，慢性肾功能不全11例，脑梗死7例，脑出血4例。基础疾病合并数见表3。 70例患者中，感染率最高的是单纯性肺部感染，共31例(44.29%)，其次是其他感染合并肺部感染22例(31.43%)。见表4。

表1 替加环素合理应用评价细则

表2 患者年龄、性别分布

表3 70例患者基础疾病合并数

表4 70例患者感染部位分类

续表4 70例患者感染部位分类

2.1.3病原学检查(细菌培养和药敏试验) 70例患者均接受了病原学检查，送检率为100.00%。微生物检查的样本有痰液、血液、尿液和粪便等共290份，其中主要检查的样本是痰液152份(52.41%)，具体见表5。检查出的病原菌203份，主要以CRAB、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(CRPA)和假丝酵母菌为主，具体见表6。

表5 病原学检查样本分类

续表5 病原学检查样本分类

2.2用药情况

2.2.1替加环素用法用量 70例患者使用替加环素均为静脉滴注的给药方式，而其中能够严格按照说明书上的给药方案(静脉滴注首剂100 mg，然后每12小时50 mg)治疗的有37例(52.86%)，见表7。

2.2.2给药疗程 70例患者中44例(62.86%)使用替加环素的治疗时间在5～14 d，符合替加环素说明书推荐疗程；疗程短于或等于4 d的有15例(21.43%)；≥15 d的有11例(15.71%)。

表6 病原菌分布及构成比

表7 替加环素的用法用量

2.2.3联合用药情况 70例患者中，16例(22.86%)患者单独使用替加环素进行抗感染治疗，大多数患者采用联合用药治疗，其中最广泛联合使用的抗菌药物是碳青霉烯类抗菌药物(36.00%)和β-内酰胺类抗菌药物(30.00%)，见表8。

2.3临床疗效及合理用药情况

2.3.1临床疗效 在70例使用替加环素抗感染的患者中，有明显抑菌效果的有37例(52.86%)。

2.3.2合理用药 根据《替加环素临床应用评价细则表》对70份病例进行评价打分，其中100分的有42例，合理用药占比60.00%(42/70)；扣分的有28例，包括85分的22例(31.43%)，70分的4例(5.71%)，0分的2例(2.86%)，不合理用药占比40.00%(28/70)，见表9。

表8 替加环素的联合用药情况

2.4不良反应 接受替加环素治疗的70例患者中，发现1例(1.43%)出现不良反应：患者，男，66岁，收治在呼吸内科，因肺部感染在合理使用替加环素后出现了恶心伴呕吐等反应，呈非喷射状，考虑药物引起的不良反应，停药后予以泮托拉唑、昂丹司琼护胃止呕治疗后症状缓解。替加环素说明书中指出胃肠道反应是最常见的不良反应，如呕吐、恶心，发生率为20%～45%[3]，也有出现严重腹泻、变态反应和肝功能损伤等不良反应。虽然该院出现不良反应率较低，但是鉴于FDA两次对替加环素不良反应发出警告称替加环素较其他抗感染药物具有更高的死亡率。所以建议在临床使用替加环素抗感染时，应当密切观察高危高风险人群，降低不良反应发生的风险。

表9 替加环素的合理性判定

3 讨 论

3.1替加环素用药人群情况分析 由于替加环素对18岁以下患者的疗效和安全性尚不清楚，因此不推荐使用。70例患者年龄均大于18岁，调查结构显示，年龄大于60岁的占70.00%，说明替加环素用药人群多在老年人，且男性比例远远高于女性，然而替加环素说明书中显示替加环素的清除率对年龄和性别无显著差异，因此用药剂量不需要根据年龄、性别调整。但由于该院患者老年人居多，且大约有50%的老年患者基础疾病数超6种，肝肾的损害更容易出现不良反应事件，特别是对于中重度肝功能不全的患者，应该更加严格地使用，以减少不良反应的发生。

3.2替加环素临床用药分析 在替加环素的适应证中，肺部感染是临床上最常见的，70例患者中肺部感染及合并肺部感染者占比也明显较多(75.72%)，但有2例尿路感染和1例颅内感染的患者注射使用替加环素后发现治疗尿路感染1例中阴沟肝肠菌和白色念珠菌依旧存在，可见其疗效并不佳。替加环素对尿路感染和中枢神经系统感染等的治疗还处于文献研究阶段，缺少有效可靠的临床研究数据[4]支持，故建议临床尽量避免此类应用。

微生物检查的样本有痰液、血液和尿液等共290份，其中痰液标本152份(52.41%)，用于病原学检查的痰标本主要指来自下呼吸道的分泌物或借助支气管镜获得的泵送液，健康人体下呼吸道通常无菌，而上呼吸道(口腔、咽部及鼻腔)存在大量定植菌(107～109/mL)[5],所以，在标本保存过程中，检验结果很容易受到定植细菌污染的影响，这种痰样本具有不准确性和较低的临床意义。建议临床严格对痰标本进行质量控制，提高痰样本准确性，同时多采取临床意义高的标本，如血液等无菌部位标本，以保证检查结果质量。在检测到的203株病原菌中，引起感染的细菌最多的为革兰阴性菌(136例)，占总菌株的66.99%。以CRAB、CRPA和肠杆菌为主，这也是HAP和VAP患者中最常见的3种病原体。其中，MDR和XDR比率高达82.00%和51.10%，碳青霉烯类药物耐药菌株高达67.30%，其中肺炎克雷伯杆菌中MDR比率约44.70%[6]，虽然药敏试验显示多黏菌素和米诺环素敏感率较高[7]，然而多黏菌素因为价格和肾毒性等原因在临床使用上受到约束，米诺环素只能口服，起效慢，对重症患者不便使用，因此临床在出现多重耐药鲍曼不动杆菌后往往首选替加环素抗感染治疗。在《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中，推荐以替加环素为基础，联合碳青霉烯类、舒巴坦及氨基糖苷类等抗菌药物治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的感染[8]。该院与替加环素联合使用最多的抗菌药物为比阿培南(25.33%)和头孢哌酮钠舒巴坦钠(17.33%)。比阿培南作为一种新型的1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有超广的抗菌谱，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌敏感。有研究表明，比阿培南在尿路感染、成人下呼吸道感染和腹腔感染方面展现了较好的临床疗效，细菌清除率高于亚胺培南和美罗培南等，不良反应率也较低，是较理想的治疗重症感染的一线抗菌药物，将其与替加环素联合使用，理论上不仅可以加强对多重耐药菌的治疗，并且当患者尿路感染替加环素无法起效时，比阿培南可以起到很好的疗效[9]。然而，目前很少有关于这类抗菌药物与替加环素联合使用的临床研究，这需要密切关注。头孢哌酮是第三代头孢菌素，具有抗菌谱广和强效治疗作用，而舒巴坦作为一种半合成β-内酰胺酶抑制剂，其可以有效抑制质粒或染色体介导的β-内酰胺酶[10]。早期临床应用头孢哌酮钠舒巴坦钠来治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌肺炎，但是，随着抗菌药物的过量使用，细菌耐药率逐渐增加，治疗效果降低[11]。在邱亚梅[12]的研究中，患者注射头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗作为对照组，联合替加环素治疗作为观察组，结果表明，观察组的临床总有效率及细菌清除率均显著高于对照组(P<0.05)，2组不良反应无显著性差异(P>0.05)。这说明，联合用药抗菌更加有效，安全性也更高，是值得临床推广使用的。本研究中，假丝酵母菌也占了22.17%，虽然替加环素不适用于治疗真菌感染，但随着真菌感染率逐年升高，考虑可能在于老年患者免疫力低下或可能伴有呼吸道黏膜受损等原因，一般会与抗真菌药物如卡泊芬净、氟康唑或伏立康唑等联合治疗[13]。此外，在70例患者中发现3例使用经验性替加环素联合抗菌药物治疗：1例患者化疗后骨髓抑制合并感染发热，血细菌培养得沙门菌群，用药9 d后细菌得到抑制；1例患者慢性肾功能衰竭尿毒症期，机体免疫力低下，住院时间长，考虑院内感染机会大，痰细菌培养无病原菌检出结果，根据文献报告经验性用药[14]有较大的益处；1例烧伤(火焰)50%体表总面积(TBSA)深Ⅱ度全身多处吸入性损伤，根据药敏和临床经验，考虑脓毒血症和各类感染给药，但抑菌效果不佳。由此可以说明，还需要更加严谨对待经验性治疗，以免抗菌药物耐药性增加。

3.3替加环素临床使用合理性分析 本院70例患者中能够严格按照说明书用药并且合理的有42例，结果说明替加环素临床用药合理性还需要加强，其中主要不合理的因素包括不符合适应证、不符合剂量规定用药、在治疗广泛耐药革兰阴性菌时没有联合用药。

超适应证的2例患者均属于尿路感染，这并不属于替加环素的治疗范围。尽管袁胜芳等[15]在临床研究中有使用替加环素成功治愈多重耐药屎肠球菌感染的泌尿系统感染患者，近年来，各国学者也有些成功的例子，但是各脏器组织中替加环素的分布浓度尚不明确，渗透性也没有确定，治疗泌尿系感染的临床研究过少，疗效不确定，所以存在争议。在70例患者中，首剂未加倍(17例次)、超说明书给药剂量(16例次)和治疗广泛耐药革兰阴性菌感染没有联合用药(9例次)。虽然在超剂量给药中有14例为每次100 mg，每12小时给药1次；2例为每次200 mg，每12小时给药1次(替加环素说明书推荐的给药方案为负荷剂量100 mg，后每次50 mg，每天2次)，但是根据《替加环素临床应用评价细则》：治疗HAP或CAP时，维持剂量可以达到100 mg，每12小时1次；或CRE和CRAB引起的重症感染也可剂量加倍，考虑这个原因，维持剂量100 mg的使用是较为合理的，而有2例注射200 mg每12小时给药1次替加环素治疗肺部感染的使用属于不合理，此剂量远远超过加倍剂量标准，病原学检测有多重耐药菌株CRAB和CRPA，治疗效果却不佳，5 d后病原菌依旧存在。虽然DE PASCALE等[16]研究发现，首剂给予替加环素200 mg后100 mg 每12小时给药1次的治疗方案对于多重耐药革兰阴性菌所导致的HAP有一些效果，稳定期的重症患者医治过程中的毒性反应也不会增多。但不是每位患者都适合这种超剂量用药，由此带来的利弊需要进一步评估判断。

综上所述，在临床耐药菌普遍存在的现状下，替加环素在抗感染领域有着举足轻重的地位，但近年来出现了替加环素耐药菌株，这就更加需要注意其临床用药的合理性，在适应证、给药剂量、联合用药、用药监测等方面规范医疗行为，避免滥用抗菌药物引起细菌耐药性，保护好替加环素的抗菌活性。此外，医院要加强对医师抗菌药物处方权的管理，开展抗菌药物合理使用的培训，减少盲目的经验性用药，以此促进医师合理用药水平进步，为患者带来更多益处。