肺炎支原体感染致小儿心血管系统损害相关因素分析 *

叶玲飞，余必信

(安庆市立医院儿科，安徽 安庆 230032)

肺炎支原体(MP)是引起小儿呼吸系统损害的主要病原体之一，主要引起咽炎、支气管炎、肺炎[1]。除引起呼吸道疾病外，MP可以使得全身任何器官和组织受损，包括神经系统、皮肤黏膜、消化系统、血液系统、肌肉关节等[2]。ZHOU等[3]报道，在MP引起的各种肺外并发症中,以心肌损害最为普遍,约30%以上可发展为严重心血管损害。一项研究显示，在MP引起的肺外并发症中心血管系统损害占27.91%。另一项研究显示，13～36个月和72个月至14岁患儿MP-IgM阳性者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平显著高于同龄MP-IgM阴性患儿[4]。近年来，儿科医生明显感到MP感染率逐渐上升，肺外损害常见且表现各异；感染早期临床表现缺乏特异性，特异性的IgM、IgG在感染后1周才上升[5]，导致MP感染早期确诊难。国内外目前关于MP感染致小儿心血管损伤的研究较少，本文旨在分析MP感染致心血管系统损害的临床特点，分析心血管系统损害的出现在MP感染早期识别中的意义。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 以2018年10月至2019年9月于本院住院的下呼吸道感染患儿为研究对象，年龄29 d至14岁，中位年龄为2岁零3个月。其中MP检测阳性者697例，MP检测阳性患儿中，313例合并肺外损伤，87例合并心血管系统损伤。同时选取697例MP检测阴性者作为对照，中位年龄为2岁零1个月，其中44例合并心血管系统损伤。

1.2方法

1.2.1检测方法 清晨空腹条件下抽取静脉血6 mL，分别以被动凝集法(日本富士MP抗体检测试剂盒SERODIA@-MYCOⅡ)检测MP抗体；酶联免疫吸附法(深圳晶美工程有限公司试剂盒)检测白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)；免疫比浊法(法国Diagno Stago试剂盒)检测D-二聚体(D-D)。严格按试剂盒说明书操作，以待测血清抗体滴度大于或等于1∶160为阳性。

1.2.2纳入与排除标准

1.2.2.1诊断标准 急性支气管炎、毛细支气管炎、肺炎支原体肺炎(MPP)的诊断标准参考《诸福棠实用儿科学》第八版及《儿科学》第八版。MP感染合并肺外损害诊断标准：明确诊断下呼吸道感染，MP检测阳性，出现肺外系统或器官损害症状/体征，或出现肺外系统损害实验室检查结果。具备以下3项中1项及以上诊断为心血管系统损害：(1)心肌肌钙蛋白I 或肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平升高，3岁及以下CK-MB以大于或等于60 IU/L为异常[6]；3岁以上儿童CK-MB以大于正常参考值上限为异常。(2)X线或心脏B超检查示心脏扩大、心包积液、心脏室壁运动减弱等。(3)心电图检查新出现的异常，如房室传导阻滞、窦性心动过速/过缓、ST-T 改变、房性期前收缩或室性期前收缩、QRS波群低电压等。

1.2.2.2排除标准 (1)原有心脏、肝脏、血液、皮肤等系统器官疾病。(2)合并细菌、病毒、真菌、衣原体等感染。(3)未检测支原体。(4)明确诊断其他可引起心血管系统损害的疾病，如先天性心脏病、川崎病等。(5)同一患儿重复感染不重复计数。

2 结 果

2.1MP感染患儿不同肺外系统损害构成比比较 697例MP感染患儿合并肺外损害者313例，<3、3～6、>6岁肺外损害例数分别为60、123、130例。45例合并2项肺外损害，8例合并3项肺外损害。各系统损害构成比从高到低依次为心血管系统、血液系统、消化系统、中枢神经系统、皮肤、泌尿系统、肌肉关节。见表1。

2.2不同年龄MP感染患儿心血管系统损害发生率比较 婴幼儿MP感染肺外损害以心血管损害最常见，同时随着患儿年龄增长，心血管系统损害占肺外损害的构成比逐渐减小，差异有统计学意义(χ2=10.19，P=0.006)。见表2。

表1 不同系统肺外损害构成比

表2 不同年龄MP感染患儿心血管系统损害占肺外损害比例比较

2.3MP阳性组与阴性组患儿不同年龄段心血管损害发生率比较 3～6、>6岁患儿中MP阳性组心血管系统损害发生率明显高于MP阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4MP阳性组与MP阴性组心血管损害患儿细胞因子、D-D水平比较 697例MP阳性患儿中出现心肌损害87例，697例MP阴性的下呼吸道感染患儿中出现心肌损害44例。2组心肌损害患儿的IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

2.5MP感染致心血管系统损害患儿急性期和恢复期细胞因子、D-D水平比较 MP感染致心血管系统损害患儿共87例，根据临床表现，分为MP感染急性期及MP感染恢复期(急性期界定为发热、胸闷、恶心等症状明显，心血管系统损害实验室检查出现异常或加重的时期；恢复期界定为体温降至正常，心血管系统损伤症状好转，心血管系统损害实验室检查逐渐恢复的时期)。患儿急性期IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、D-D水平高于恢复期，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

2.6MP感染合并心血管损害的临床表现及心血管系统损害出现和恢复的时间 MP感染合并心血管损害患者共87例，临床表现有胸闷、胸部不适、胸痛、气短、乏力、出冷汗、恶心、呕吐等。胸闷、胸部不适最常见。其他有心包积液、频发室性早搏、心肌炎等。23例(26.4%)在发热第1天出现症状，71例(81.6%)在发热4 d内出现症状，79例(90.8%)在2周内症状消失。1个月后仅1例8岁女孩遗留活动后气短。心血管系统损害最常见的实验室检查异常为血肌酸激酶(CK)、CK-MB升高，CK-MB值在24～391 IU/L。肌钙蛋白、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)亦可升高。心电图可见ST-T改变、房室传导阻滞、房性期前收缩、室性期前收缩、QRS低电压、窦性心动过速、窦性心动过缓等。心脏彩超可见心包积液、心脏扩大。16例(18.4%)在发热第1天、79例(90.8%)在发热5 d内出现实验室检查异常。2个月后有3例CK-MB未恢复正常，1例心电图提示异常Q波，1例心电图提示房室传导阻滞。由此可见，MP感染致心血管系统损害患儿症状、实验室检查异常绝大部分出现在起病5 d以内，学龄前及学龄儿童早期出现心血管系统损害需警惕MP感染。

表3 MP阳性组与阴性组患儿不同年龄段心血管系统损害发生率比较

表4 MP阳性组与阴性组心血管系统损害患儿细胞因子、D-D水平比较

表5 MP感染致心血管系统损害患儿急性期与恢复期细胞因子、D-D水平比较

3 讨 论

MP是小儿下呼吸道感染的重要病原体，其引起的肺炎占儿童社区获得性肺炎的10%～40%[7-8]，以直接接触和飞沫的方式传播，在人员密集的地方，如家庭和学校里可出现暴发流行，也可出现地区流行。TIRADO等[9]研究认为49.06% 的重症MP感染患儿出现肺外并发症。MP心血管系统损伤可发生在各个年龄段，但本研究发现婴幼儿MP感染与其他病原体感染导致的心血管系统损害发生率无明显差异，MP感染致心血管系统损害主要发生在3岁及以上儿童，结合MP阳性组与MP阴性组细胞因子的变化，考虑与随年龄增长免疫系统发育逐渐成熟、免疫功能逐渐增强有关。

6岁以上儿童MP阳性组心血管系统损害发生率明显高于对照组，这与LI等[4]的研究结果类似，QIU等[10]分析认为年龄、发热时间、发热程度、大环内酯类药物使用起始时间、糖皮质激素使用起始时间、C-反应蛋白(CRP)是MPP小儿心血管系统损伤的影响因素。大于80%的心血管损害症状出现在起病4 d内，提示早期出现心血管系统损害可以作为该年龄儿童MP感染的预警因素。有研究认为热程、大环内酯类药物应用起止时间、糖皮质激素应用起止时间长于无心血管系统损伤患儿，发热程度和CRP均高于无心血管系统损伤患儿[11-12]。

MP致病机制的研究已经进入基因及分子水平，研究的方向有直接损伤、炎症损伤、免疫损伤、毒素作用。不同器官损伤相关的作用机制不同，心血管损伤可能与以下机制有关。(1)炎症损伤:MP感染后，血清中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等细胞因子的表达显著增加[13]，本研究证实了这一现象。IL-6能够刺激免疫细胞增殖、分化并提高其功能，参与机体炎性反应及发热；IL-8能够吸引和激活中性粒细胞，引起局部炎性反应；IL-10能够抑制活化的T细胞产生IL-2、干扰素-γ等，从而抑制细胞免疫应答，抑制炎性反应；TNF-α是单核细胞和巨噬细胞分泌的促炎性细胞因子，具有促进细胞因子释放，促进中性粒细胞黏附、吞噬能力等作用。DENG等[14]认为血清TNF-α、IL-6在儿童MPP的发生和发展中起重要作用，并且其水平与该疾病的严重程度相关。ZHOU等[15]研究认为IL-6≥14.75 pg/mL是难治性MPP的重要预测指标。推测这些细胞因子通过促进免疫细胞增殖、激活中性粒细胞、增强炎症因子释放引起白细胞浸润，释放细胞中的活性物质，导致组织破坏和水肿形成。(2)交叉抗原反应：MP的膜糖脂与人体脑、肺、红细胞膜细胞和心肌细胞发生交叉免疫反应，形成免疫复合物，导致免疫损伤[13]。(3)血液高凝状态：本研究中MP阳性的心肌损害患儿D-D明显升高，提示MP感染后过度的炎性反应引起血管内皮损伤，以及凝血、抗凝、纤溶系统失衡，导致血液高凝状态，心肌缺血、缺氧而出现损伤。GU等[16]认为MPP患儿血液中D-D水平明显升高，且与肺MPP严重程度呈正相关。

MP致心血管系统损害的临床表现各不相同，部分患儿无症状而仅表现为实验室检查异常，极少数可出现心力衰竭、阿-斯综合征等危及生命症状。当MP感染患儿出现拒食、恶心、乏力、胸闷、胸痛等症状，或心电图异常、心脏影像学异常时需高度怀疑合并心血管系统损害，需进一步明确诊断，及时治疗。临床上遇到早期出现心血管系统损害的3岁以上患儿也需要警惕MP感染，及时确诊。果糖二磷酸钠、大剂量维生素C、辅酶A、辅酶Q10等可辅助治疗儿童MP感染所致心肌损害。严重心律失常引起血流动力学异常者，可考虑介入手术或心脏起搏器治疗。JIANG等[17]认为中药治疗小儿MP感染安全有效。

综上所述，小儿MP感染肺外脏器损害中以心血管系统损害发生率最高，婴幼儿MP感染肺外损害主要为心血管损害，细胞因子谱释放所致的免疫损伤和高凝状态是MP感染导致心血管系统损害的重要机制，心血管系统损害可作为学龄儿童MP感染的预警因素，早期发现、及时干预是降低小儿MP感染心血管损害的关键。