计算网格大小对肝癌放疗剂量学和放射生物学参数的影响研究

吴哲，庞亚，刘可，明智，王东，陈晓梅，王琳，晏军

643000 四川 自贡，自贡市第一人民医院肿瘤科(吴哲、刘可、明智、王东、陈晓梅、王琳、晏军)，护理部(庞亚)

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，全球发病率居第七，而致死率位居第三[1]。在我国，肝癌发病率居第四，死亡率居第三[2]。在实际临床中，对于身体状况不佳、肝功能差或无法耐受手术或不愿意接受手术的患者，放疗可以作为一种重要的局部治疗手段[3-5]。容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技术被广泛用于包括肝癌在内的各类肿瘤治疗[6]，治疗计划系统(treatment planning system,TPS)中不同大小计算网格对剂量计算精度有影响[7-8]。近年来，国内外关于各大TPS中计算网格的报道很多，多数仅针对靶区和危及器官(organs at risk,OAR)的剂量学参数研究[9-11]。对肝癌制定VMAT计划时不同大小的计算网格的剂量学参数结合放射生物学参数同时评估计划的文献报道较少。因此，本研究以肝癌VMAT为例，将靶区和OAR剂量学参数结合放射生物学参数为指标综合评价放疗计划，指导临床选取合适大小的计算网格设计肝癌VMAT计划。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选取既往在自贡市第一人民医院肿瘤科进行放疗的20例原发性肝癌患者，所有患者均经组织学或细胞学证实，无远处转移，无放射治疗禁忌证，KPS评分≥70。肿瘤靶区体积为140.6～285.5cm3，平均(206.80±45.55)cm3。

1.2 CT模拟定位

使用热塑膜及专用碳纤维板和枕头固定患者，统一取仰卧位，在CT模拟定位机下增强扫描，CT扫描层厚5 mm，扫描范围为T8上缘至肾脏下极。获得 CT影像后，通过专用网络传输至Eclipse v13.6 TPS进行靶区和OAR勾画和计划设计。

1.3 计划设计

靶区和OAR由医生勾画，大体肿瘤区(gross tumor volume,GTV)为影像所见肝脏病灶，临床靶区(clinical target volume，CTV)为GTV外扩5 mm产生，计划靶区(planning target volume，PTV)为CTV外扩5～10 mm产生。OAR勾画包括小肠、左右肾脏、脊髓、胃、正常肝(整个肝减去PTV)。PTV处方剂量为50Gy/25F，要求至少覆盖95%PTV体积。所有患者计划均基于Varian Trilogy加速器和Eclipse v13.6 TPS，该TPS默认的计算网格大小为0.25 cm。设计VMAT计划为两个部分弧，顺时针270°～80°，逆时针80°～270°，选取合适准直器角度避开OAR。射线质为6 MV X射线，剂量率统一为600MU/min。VMAT优化算法采用PO算法。最终剂量算法采用Acuros XB算法，Acuros XB算法中计算网格值在0.1～0.3 cm之间。每个患者计划先以默认的0.25 cm计算网格进行优化计算，直至满足临床需要为止。复制此计划，将计算网格大小依次改为0.10、0.15、0.20和0.30 cm计算最终剂量分布，每个患者得到5个不同的放疗计划，对结果进行分析比较。

1.4 计划评价参数

1.4.1 剂量学参数 根据剂量-体积直方图(dose-volume histogram，DVH)来评价靶区和OAR的剂量学参数。靶区的剂量学参数：D2、D98、平均剂量Dmean，其中D2、D98分别为包围靶区体积2%、98%的最小剂量；均匀性指数(homogeneity index,HI)定义为式(1)：

HI=(D2-D98)/D50

(1)

其中D50为包围靶区体积50%的最小剂量，HI值越接近0，表明靶区的均匀性越好。

适形指数(conformity index,CI)定义为式(2)：

CI=(VT,ref/VT)×(VT,ref/Vref)

(2)

其中VT,ref为95%处方剂量所覆盖的靶区体积，VT为靶区体积，Vref为95%处方剂量所覆盖的总体积，CI值越接近于1， 说明靶区的适形度越好。各OAR的剂量参数为肾脏Dmean，脊髓Dmax，胃Dmax，小肠Dmax。

1.4.2 放射生物学参数 肿瘤控制概率(tumor control probability,TCP)和正常组织并发症概率(normal tissue complication probability,NTCP)分别用于计算预期的肿瘤控制疗效和正常组织可能的并发症发生概率。很多学者根据回顾性的临床数据提出多种TCP和NTCP模型[12-14]。TCP和NTCP是基于在剂量-体积上的一种数学模型，可以通过调整模型参数，描述不同肿瘤或器官在接受一定照射剂量后TCP或出现放疗并发症的概率，从而对疗效或毒性反应进行预测。本研究TCP和NTCP采用Niemierko教授提出的放射生物学模型[12]。等效均匀剂量(equivalent uniform dose,EUD)函数用于评价某一解剖结构受到不均匀剂量照射的生物学效应，如式(3)所示。该公式适用于肿瘤和正常组织。

(3)

式中，N为靶区或者正常组织内总的体素个数，di为第i个体素的点剂量，a为不同组织的体积特性参数。基于EUD，TCP可以定义为式(4)：

(4)

式中，TCD50为肿瘤控制率为50%的剂量，γ50为TCP为50%时剂量响应曲线的斜率，为无量纲参数。基于EUD，对于正常组织，NTCP可以定义为式(5)：

(5)

式中，TD50为正常组织5年出现50%并发症概率的耐受剂量。γ50为正常组并发症概率为50%时剂量响应曲线的斜率。结合TCP和NTCP可以计算无并发症肿瘤控制概率(uncomplicated tumor control probability,UTCP)，UTCP计算公式如(6)：

(6)

式中，i依次取正常肝、左右肾脏、脊髓、胃、小肠。

在Eclipse TPS中以0.1 Gy为单元间隔导出每个计划表格形式的微分DVH图，利用RADBIOMOD程序[13]计算TCP和NTCP。计算所需的相关参数如表1所示，来自参考文献[13-17]。

表1 计算TCP、NTCP所需参数

1.5 统计学处理

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计处理，数据以均值±标准差表示，采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 剂量学参数结果

表2所示为0.10、0.15、0.20、0.25和0.30 cm计算网格计划组的靶区剂量学参数。与对照组0.25 cm网格计划组相比，0.10、0.15、0.20、0.30 cm网格计划组计算得到的计划PTV的D2、D98、CI、HI差异均无统计学意义(P>0.05)；Dmean除0.10 cm组差异有统计学意义外(P=0.031)，其余网格计划组差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3所示为0.10、0.15、0.20、0.25和0.30 cm计算网格计划组的OAR剂量学参数。与对照组0.25 cm网格计划组相比，其他网格计划组的健侧肾脏Dmean、脊髓Dmax、胃Dmax、小肠Dmax的差异均无统计学意义(P>0.05)；患侧肾脏Dmean的0.15 cm组、0.20 cm组的差异有统计学意义(P=0.043、0.044)，其他网格组均无统计学意义(P>0.05)。

表2 靶区剂量学参数比较

表3 OARs剂量学参数比较

2.2 放射生物学参数结果

表4所示为PTV靶区 TCP、正常肝NTCP和结合TCP与所有OAR的UTCP放射生物学参数。与对照组0.25 cm网格计划组相比，0.10 cm网格组差异有统计学意义(P=0.026)，其他计算网格组TCP差异均无统计学意义(P>0.05)；正常肝NTCP在0.10、0.15 cm组差异有统计学意义(P=0.044、0.048)，其他组差异均无统计学意义(P>0.05)；UTCP差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 剂量计算时间比较

0.10、0.15、0.20、0.25及0.30 cm计算网格组的剂量计算时间分别为(21.01±4.12)min、(7.31±1.58)min、(4.24±1.05)min、(2.85±0.72)min和(1.88±0.53)min。随着计算网格增加，计算时间依次降低。从计算时间结果看，0.20 cm及以上的网格组计算时间差异较小，0.10 cm计算网格组结果比0.30 cm时间长了约10倍左右，因此，0.30 cm计算网格组比0.10 cm计算效率提高了约10倍。

表4 TCP、NTCP、UTCP结果比较

3 讨 论

本文主要研究Eclipse TPS里计算网格大小对肝癌VMAT剂量学参数和放射生物学参数的影响,结合CI和HI等剂量学参数与TCP、NTCP、UTCP综合评价其影响大小。结果表明，计算网格大小可能会影响剂量学参数和放射生物学参数。孙长江等[18]报道了肝癌VMAT与固定野调强放疗剂量学对比，VMAT更值得临床推荐；Aydin[19]比较了肝癌立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)AAA算法与Acuros XB算法剂量学特点，发现Acuros XB算法更稳定。因此本文肝癌选取VMAT调强、Acuros XB算法。国内外学者报道计算网格大小对靶区和OAR的剂量学参数和放射生物学有影响[20-23]。理论上，计算网格越小，计算精度则越高，对于需要陡峭的剂量梯度则需要较小的计算网格[20]。近年来，国内学者陈祥等[11]报道了计算网格对SBRT的剂量学影响，靶区体积约4～78 cm3，建议使用0.20 cm或更小计算网格；裴运通等[21]研究了计算网格对头颈部肿瘤小体积OAR的剂量学影响，发现较之于视神经、视交叉，晶体及计划体积对计算网格变化更敏感。本研究结果显示0.20 cm以下网格组的剂量学参数没有体现明显的优势，可能是因为选取病例的靶区不是小体积。国外学者Chow等[22]采用Eclipse系统基于AAA算法研究0.10～0.50 cm网格大小对前列腺癌VMAT计划，发现随着计算网格增大，CTV的HI、CI没有显著增大或减小，这与本研究结果基本一致；Rana等[23]报道了计算网格从0.10～0.30 cm的相关剂量学参数变化，随着计算网格改变靶区Dmean和其他OAR剂量学参数没有显著的变化趋势，且建议选用0.25 cm或者0.30 cm，本研究也有类似的结论，随着计算网格的减小，靶区D98,OAR的Dmean和Dmax变化不明显。针对OAR剂量学结果，本研究显示：随着计算网格增大或减小，剂量学参数没有增加或降低的趋势;脊髓Dmax0.20 cm组的结果小于0.10 cm和0.30 cm组。Kim等[24]的研究也有类似结论：直肠和膀胱Dmax均是0.10 cm组和0.30 cm组高于0.20 cm组。从剂量学参数结果看，选0.25 cm网格在CI和HI方面与其余网格相比差异无统计学意义。

用于预测放射生物学参数的模型和工具的研究被广泛报道[12-15]。早期，Niemierko[12]提出了EUD模型预测TCP和NTCP；Webb等[25]提出了Webb-Nahum模型预测TCP；Lyman[26]提出了Lyman-Kutcher-Burman (LKB)模型预测NTCP。Gay等[15]提供了一个开源的Matlab程序用于计算TCP和NTCP；Chang等[13]基于Excel VBA开发了一个更为友好的RADBIOMOD程序，并利用该程序基于EUD模型、改进的泊松TCP模型、LKB等模型分析了前列腺和头颈肿瘤的结果并与XiO系统以及多种其他程序进行对比，误差低于1%。本研究采用RADBIOMOD程序基于EUD模型计算肝癌的TCP和NTCP，比较不同网格大小下放射生物学参数，最终得出0.25 cm网格组的UTCP与其余网格相比差异无统计学意义。

计算网格越小，计算结果越准确，结果也越接近真实值，在当前医院所使用的计算机软硬件配置上，TPS网格0.10 cm为最小值。本研究从剂量计算时间看，网格越小，计算耗时越大，0.20 cm及以上的网格组计算时间差异较小，且0.30 cm组与0.10 cm组相比效率最大提高约10倍，这与郭栓栓等[9]研究结论一致。但是由于计算网格越小，计算精度的增加，Gamma通过率越高[7,9]，郭栓栓等[9]通过比较相对剂量差和分析Gamma验证得到胸腹部肿瘤计算网格建议使用0.20～0.30 cm，本文后续研究中将考虑结合Gamma通过率来进一步确认。

综上所述，本研究结合剂量学参数和放射生物学参数综合评价原发性肝癌放疗计划，可为临床剂量计算网格的选取提供理论参考。在肝癌VMAT计划中，剂量计算网格选取默认的0.25 cm或者0.30 cm与其他网格剂量学和放射生物学差异无统计学意义，但能获得较短的剂量计算时间，推荐放疗计划使用。

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