基于文献中药汤剂复方治疗红斑狼疮的用药规律探讨

杨虎辉 王明凯 秦雪琴 任慧云 岳 丹 王丽芬

1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南 昆明 650021

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)是以青年女性为发病主要人群的自身免疫性疾病，并可引起多脏器损伤，主要临床症状为皮肤黏膜损害、机体关节痛，且有口腔黏膜溃疡等，其病因病机还未明确，多数学者认为其发生与免疫、遗传、感染等因素有关[1]。SLE患病率高，我国流行病学调查显示，SLE患病率约70/10万，其中妇女高达113/10万[2]。西医多使用大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂的治疗，虽然可以缓解病情，但其不良反应较大，停药后容易复发，并给患者造成巨大的经济负担[3]。现代临床研究[4]显示中医药治疗或中西医联合治疗在有效减轻西药治疗的毒副作用、提高患者生活质量、改善且减少并发症、巩固临床疗效等方面有突出的优势。

现收集72篇中医治疗红斑狼疮的临床观察类文献，把当代中医治疗红斑狼疮用药性味归经进行数据整理分析，从而得出用药规律和组方原则并聚类分析出新方，为临床用药提供一定的参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中国知网(CNKI)、维普资讯(VIP)、中国生物文献数据库(CBM)、万方全文数据库、Pubmed数据库已发表的文献范围内，检索2729篇红斑狼疮中医相关治疗文献，从中筛查出72份符合条件的中医治疗红斑狼疮临床观察文献。根据不同中文数据库的特征，以题名或主题词(红斑狼疮临床观察、红斑狼疮的治疗、红斑狼疮的疗效)+题名或主题词(中药、中医、草药、汤剂、方剂)进行检索；所有检索策略均通过多次预检索确定，以避免遗漏。检索流程图1如下。

1.2 纳入标准 ①研究对象须有明确的诊断标准并确诊为红斑狼疮。②试验设计为对照试验。③有规范的纳入、排除标准及疗效评价指标。④治疗组与对照组的样本量大致相当。⑤文献有具体药物。

1.3 排除标准 ①研究对象无明确的诊断标准且无法确诊为红斑狼疮。②文献未提及对照。③没有规范的纳入、排除标准及疗效评价指标。④治疗组样本量与对照组样本量差距超过50%。⑤文献无具体药物或药物不完整。

1.4 数据规范 中药名称因炮制、地域、品种等不同而存在差异，确保数据准确，将异名同药的药物根据《中药学》[5]做统一规范，如“生甘草”“炙甘草”统称甘草收录，“炙黄芪”“生黄芪”统称为黄芪。药物的性味归经根据《中药学》规范，如“黄芩”：味苦、辛、微寒，归心、肝、肾经，清热药。

1.5 统计方法 将符合筛选要求并规范整理后的中药复方药物数据，包括中药药性、药味、功效及归经，采用二分类的量化方法处理，将每味中药按“无=0，有=1”进行赋值，录入Excel2010软件，建立药物电子数据库，并采用Spss 20.0对药物频次进行描述性统计，其中用方频率=出现频次/中药汤剂总数，用药频率=出现频次/总频次。采用Weka 3.8对药物潜在关联规则进行分析，其中支持度是包含前项A的记录与总记录的比值；If A then B，则他的支持度为：S=p(A)/p(总)；置信度为：C=p(A and B)/p(A)；提升度为：L=p(A and B)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1对所得关联规则进行网络视图制作。

2 结果

2.1 文献数据筛选结果 根据上述收索治疗红斑狼疮2729篇，参照纳入、排除标准，最终纳入72篇中医治疗红斑狼疮临床观察对照类文献，其中涉及中药汤剂94首[15-20]；中药155味，累计使用总频次1088味次、药性总频次1088次，药味总频次1672次，归经总频次2775次。

2.2 高频药物使用分布 统计结果示：使用频次≥14的药物分别为生地黄、甘草、黄芪、牡丹皮等，累计使用频次636次，累计占总频次(1088次)的58.32%。统计结果详见表1。

表1 治疗红斑狼疮高频药物使用分布表

2.3 高频药物功效分布 统计结果示：使用频次≥14的药物功效分别为清热药、补虚药、活血化瘀药等6类，其中清热药>补虚药>活血化瘀药，以上药物功效累计频次636次，累计占总频次(1088次)的58.42%。统计结果详见表2。

表2 治疗红斑狼疮药物功效归类分布表

2.4 高频药物药性分布 统计结果示：使用频次≥14的药物药性分别为寒性、温性、平性。其中寒性>温性>平性，以上药性累计使用频次636次，累计占药性总频次(1088次)的58.44%。统计结果详见表3。

表3 治疗红斑狼疮药物药性归类分布表

2.5 高频药物药味分布 统计结果示：使用频次≥14的药物药味分别为甘味、苦味、辛味等6味，其中甘味>苦味>辛味，以上药味累计使用频次1015次，累计占药味总频次(1672次)的60.68%。统计结果详见表4。

表4 治疗红斑狼疮药物药味归类分布表

2.6 高频药物归经分布 统计结果示：使用频次≥14的药物归经分别为肝经、心经、脾经、胃经、肺经、肾经等9类。其中肝经>心经>脾经>胃经>肺经>肾经，以上归经累计使用频次1626次，累计占归经总频次(2775次)的58.55%。统计结果详见表5。

表5 治疗红斑狼疮药物归经归类分布表

2.7 高频药物关联规则 找出强规则是关联规则挖掘的目的，其需明确的参数是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是评估关联的普遍性；置信度主要是评估精确度(可信度)；提升度主要是用于评估规则是否可用的指标。研究选择以最小支持度19%、最小置信度63%和最大前项数1进行关联规则分析；所得药对配伍规则结果，见表6；根据药对的关联规则，采用网络视图的方式将药对关联规则展示出来，如图2所示。

表6 治疗红斑狼疮药对关联规则

图2 最小支持度为19%、最小置信度为63%和最大前项数为1的药对组关联规则网络视图(药物连线越多，表示使用频次越多)

3 讨论

研究利用数据挖掘技术，选取72篇中医治疗红斑狼疮临床观察文献，分析其药物性味归经规律，对当代红斑狼疮的治疗有着一定的借鉴和参考意义。

根据红斑狼疮的临床表现，中医将其命名为“温毒发斑”“蝶疮流浊”等。《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》指出:“阳毒之为病，面赤斑斑如锦纹，咽喉痛，唾脓血；阴毒之为，面目青，身痛如被杖，咽喉痛。”将阴毒病、阳毒病合称为阴阳毒，与SLE临床皮肤黏膜的盘状红斑、面部赤斑及冻疮样皮损等相类似。当代医家在结合古人认识的基础上，通过现代研究手段，对红斑狼疮有了更为深入的理解。艾儒棣[6]认为该病以真阴不足为本，热毒瘀阻为标，君火不明、相火妄动，郁热瘀久生毒，耗损真阴，卫气不固，内外合邪，燔灼营血，脏腑相继受损。夏嘉等[7]认为红斑狼疮的致病因素中，“瘀”为致病关键，既是病因、也为疾病产物，气血瘀滞贯穿疾病始终，停于脉中，则伤脉络，使病情迁延日久，所以活血化瘀之法必不可少。王圣祥等[8]从伏气温病角度认识红斑狼疮，认为其为伏温致病，邪伏藏少阴肾，病发在厥阴肝，肝肾功能的损害为其本。而本次文献数据研究红斑狼疮高频药物以清热药为主，辅以补虚和活血化瘀药。同时药物归经以肝、心、脾、胃、肺、肾经等，符合当代医家对红斑狼疮的病因病机的认识，进一步佐证当代中医治疗红斑狼疮的正确性。

3.1 高频药物使用分布分析 频次前3位的药物分别有生地黄(55次)、甘草(41次)、黄芪(41次)。生地黄具有清热凉血、养阴生津的功效。现代药理研究[9]表明，生地黄具有免疫调节、降温抗炎、降压强心、补血保肝等作用。对于红斑狼疮的免疫调节，抗炎降温有着积极的作用。甘草具有益气补中、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和药性的功效。药理研究[10]表明，它有抗氧化、抗炎调免疫、抗溃疡、解毒抗癌、抗肝纤维化等药理作用。对于红斑狼疮解毒抗炎、抗氧化及造成的肝脏损害，有着重要的作用。黄芪具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌的功效。药理研究[11]表明，黄芪化学成分多而复杂，具有抗炎、抗病毒、提高免疫以及改善心脏和脾胃功能等作用。红斑狼疮会主要造成心肺和脾胃功能的损害，黄芪不仅可以有效的调节免疫系统、抗炎、抗病毒，而且可以有效的改善主要受损脏器的功能，在红斑狼疮的治疗和愈后方面都有着重要的作用。以上三种高频药物通过调节人体免疫系统，抗炎，改善心、肝、脾胃等受损脏腑的功能发挥治疗红斑狼疮的作用，对中医药治疗红斑狼疮有着一定的借鉴价值。

3.2 高频药物功效分布分析 频次前3位的药物有清热药(281次)、补虚药(240次)、活血化瘀药(48次)。现代学者[12]认为红斑狼疮以阴亏为本、邪热瘀毒为标，先天禀赋不足、肾阴亏虚、阴阳失和、气血不调、气滞血瘀是其发病基础；六淫伤及血分，瘀而化热，久成瘀热毒邪，外伤肌肤，内蚀筋骨而发病。本次文献研究红斑狼疮以清热为主，配合补虚药和活血化瘀药，符合当代对红斑狼疮中医病机的发病机理，进一步证实补益脾肺、调肝益肾、滋阴清热、活血解毒法的正确性，对临床治疗红斑狼疮有着一定的指导意义。

3.3 高频药物药性分布分析 药性频次前3位为寒性(414次)、温性(124次)、平性(98次)。从当代中医对红斑狼疮的病因病机的认识来看，该病根于素禀阴虚，因于热毒内侵；病机特点为本虚标实，可伤及五脏，以心、脾、肾三脏为主[13]。本次文献研究治疗红斑狼疮的药物以寒性、温性、平性为主，符合其本虚标实，阴亏为本，热毒为标的病机特点。

3.4 高频药物药味分布分析 药味频次前3位为甘(284次)、苦(199次)、辛(108次)。甘味能补、能和、能缓，可顾护脾胃，扶正祛邪，治病求本，调和诸药；苦味能泄火、能燥湿、能坚阴，具有清热燥湿、泻火存阴的功效；辛味能散、能行，有发散、行气、行血的作用。甘味顾护脾胃、苦味泻火存阴、辛味行气血，三种药味结合使用，符合红斑狼疮热毒外侵，阴亏内热，气滞血瘀的病因病机。

3.5 高频药物归经分布分析 归经频次前5位为肝经(384次)、心经(319次)、脾经(233次)、胃经(207次)、肺经(198)、肾经(198)。中医认为红斑狼疮发病内因为先天禀赋不足，肝肾亏虚，气血阴阳失调，导致气滞血瘀；外因为六淫之邪侵袭肌表，流注肌肤、肌肉、四肢关节，郁而化热结毒，损伤五脏六腑，内外相合致病，病机为本虚标实，本虚包括肝肾阴虚、阴虚内热、脾肾阳虚，标实包括热毒炽盛、气滞血瘀、痰浊阻络。概而言之,本病以阴虚血热为主，瘀血阻滞为辅，主要表现为毒、瘀、虚3个方面[14]。本次红斑狼疮文献的药物归经为肝经、心经、脾经、肾经等，符合中医对红斑狼疮的病机认识，进一步揭示了红斑狼疮的致病脏腑，对其针对性的治疗有着积极意义。

3.6 高频药物关联规则分析 当以最小置信度63%、最小支持度19%和最大前项数1进行关联规则分析；所得药对支持度最高的为牡丹皮-生地黄，其次是丹参-黄芪、赤芍-生地黄、白花蛇舌草-生地黄、白术-党参等，以上5组药对共用可有滋阴清热、凉血解毒、活血化瘀、补气健脾之效。以上药物关联，在临床治疗红斑狼疮中有着一定的实用价值。

4 结语

本研究通过对红斑狼疮药物频数分析、关联关系分析及复杂系统熵聚类分析，得出治疗红斑狼疮用药组方的规律。可以发现，医家治疗红斑狼疮常用生地黄、甘草、黄芪、牡丹皮等药物，以补益脾肺、调肝益肾、滋阴清热、活血解毒为治法。选药多寒温平，且归经多为肝经、心经、脾经、肾经等；多选用牡丹皮-生地黄、丹参-黄芪、赤芍-生地黄、白花蛇舌草-生地黄、白术-党参等药物组合。对单个药物组合的分析，可以发现其以滋阴清热、凉血解毒、活血化瘀、补气健脾为主。此次文献研究为中医治疗红斑狼疮提供一定参考和借鉴。