甲泼尼龙琥珀酸钠联合免疫球蛋白治疗小儿重症传染性单核细胞增多症的临床研究Δ

王晓娟，贾 莉，刘俊莹，田方成，李文辉

(河北省儿童医院感染科，河北 石家庄 050000)

传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)是一种由EB病毒感染引起的急性传染病，可见于各年龄段，其中以儿童时期最为常见[1]。IM的临床症状主要表现为咽峡炎、颈部淋巴结肿大、高热及肝脾肿大，多数预后良好。随着检查及监测手段的日益完善，临床发现并发多脏器/系统功能损害的小儿重症IM患者明显增多，该类患儿治疗难度大，预后不良，且病死率高[2]。目前，治疗小儿重症IM方案众多，疗效不一。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等药理作用，可有效减轻IM患儿的免疫损伤[3]。免疫球蛋白具有调节免疫、中和致病性自身抗体，抑制细胞炎症因子，从而保护自身组织的作用，其用于小儿重症IM的治疗也有一定疗效[4]。为此，本研究探讨了糖皮质激素与免疫球蛋白联合治疗小儿重症IM的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年3月至2021年1月河北省儿童医院收治的小儿重症IM患者96例。所有患儿均符合《诸福棠实用儿科学》[5]中小儿重症IM的相关诊断标准，至少具备以下3种情况之一：(1)发热、咽峡炎、淋巴结肿大和肝脾肿大；(2)EB病毒特异性抗体呈阳性；(3)外周血中异性淋巴细胞占细胞总数的比例>10%。所有患儿均经临床检查得到确诊，其家长均签署同意书，自愿参加本研究。纳入标准：(1)年龄5～14岁；(2)对本研究的治疗药物耐受。排除标准：(1)合并慢性基础性疾病者；(2)合并免疫性疾病或免疫功能低下者；(3)同时存在除EB病毒外的其他病原体如弓形虫、支原体和腺病毒等；(4)合并其他恶性肿瘤者；(5)合并智力缺陷、精神障碍等无法配合治疗研究者。本研究得到河北省儿童医院伦理学委员会批准(批准号为医研伦审第16号)。

按照随机数字表法将患儿分为对照组和研究组，每组48例。对照组患儿中，男性29例，女性19例；病程3～16 d，平均(9.69±2.37)d；年龄5～12岁，平均(8.14±0.95)岁；体重指数10～16 kg/m2，平均(13.28±1.02)kg/m2。研究组患儿中，男性27例，女性21例；病程5～16 d，平均(9.57±1.83)d；年龄6～12岁，平均(8.18±0.83)岁；体重指数10～17 kg/m2，平均(13.23±0.86)kg/m2。两组患儿在一般资料方面具有可比性。

1.2 方法

对照组患儿接受常规退热治疗；重组人干扰素α1b注射液(规格：1 ml∶30 μg)采用雾化形式给药，2～4 μg/kg，1日2次，疗程5～7 d；注射用阿昔洛韦(规格：0.25 g)10 mg/kg加入0.9%氯化钠溶液100～200 ml中，静脉滴注，每8 h给药1次，疗程7 d。

研究组患儿在对照组的基础上联合应用糖皮质激素、免疫球蛋白，糖皮质激素为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠[规格：40 mg(按C22H30O5计)]1～2 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液100 ml中，静脉滴注，1日1次，连用3 d；人免疫球蛋白(规格：10%，0.3 g)，1 g/(kg·d)，静脉滴注，应用1～2 d。

1.3 观察指标

(1)治疗前后，采集两组患儿晨起空腹肘静脉血，室温(25 ℃)下静置0.5 h，经10.5 cm的离心半径、3 500 r/min的速率离心12 min，取上清液待检。采用Fascalibur流式细胞仪(美国BD公司)检测T淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。采用7060全自动生化分析仪(日本日立公司)检测血常规(白细胞计数、异型淋巴细胞比例)、肝功能指标[丙氨酸转氨酶(ALT)]、心肌酶[肌酸激酶同工酶(CK-MB)]和C反应蛋白(CRP)水平。采用聚合酶链式反应扩增法检测EB DNA载量。(2)观察两组患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括粒细胞减少、皮疹和发热，若并发2种或以上不良反应，选择最为严重的症状计为1例。(3)记录两组患儿症状消退时间，包括咽峡炎消退时间、退热时间、肝脾肿大消退时间和淋巴结消退时间。

1.4 疗效评定标准

显效：治疗3 d内，体温降至正常，异型淋巴细胞<0.05，咽喉痛缓解；有效：治疗5 d内，体温降至正常，异型淋巴细胞<0.05，咽喉痛缓解；无效：治疗5 d后，体温仍高于正常水平，异型淋巴细胞>0.05，咽喉痛未缓解[6]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

与对照组的总有效率(70.83%，34/48)比较，研究组患儿的总有效率(93.75%，45/48)明显更高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群指标水平比较

两组患儿治疗前T淋巴细胞亚群指标水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿治疗后的CD8+水平较治疗前明显降低，且研究组患儿明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患儿治疗后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平较治疗前明显升高，且研究组患儿明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群指标水平比较

2.3 两组患儿治疗前后血常规及生化指标水平比较

两组患儿治疗前的CRP水平、白细胞计数、异型淋巴细胞比例、ALT水平、CK-MB水平和EB DNA载量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患儿治疗后的CRP水平、白细胞计数、异型淋巴细胞比例、ALT水平、CK-MB水平和EB DNA载量较治疗前明显降低，且研究组患儿明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后血常规及生化指标水平比较

2.4 两组患儿临床症状消退时间比较

与对照组比较，研究组患儿的咽峡炎消退时间、退热时间、肝脾肿大消退时间和淋巴结消退时间明显缩短，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患儿临床症状消退时间比较

2.5 两组患儿不良反应发生情况比较

研究组、对照组患儿的不良反应发生率分别为16.67%(8/48)、8.33%(4/48)，组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患儿不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

IM是儿科常见疾病，目前IM的发病机制较为确定，公认的为EB病毒感染所致，EB病毒属疱疹病毒科γ亚科，为嗜人外周血B淋巴细胞双链线性DNA病毒，具有较高的临床感染率[7]。当人体感染EB病毒后，EB病毒可破坏咽部上皮细胞、免疫细胞，并终身潜伏于B淋巴细胞上，B淋巴细胞被EB病毒攻击后可干扰机体的正常免疫机制，诱发疾病。大部分增生的B淋巴细胞可被自然杀伤细胞、T淋巴细胞消除，故大部分患儿病情呈自限性[8]。但近年来，越来越多的IM患儿出现症状体征多样化并可累及多个系统的情况，给治疗带来一定的困难。

目前，临床针对IM的治疗以抗病毒等对症治疗为主，其中抗EB病毒药以干扰素和阿昔洛韦为主。干扰素是一类糖蛋白，具有抑制细胞增殖、抗病毒、调节免疫以及抗肿瘤的作用[9]。阿昔洛韦属于抗病毒药，使用后可以广泛分布于人体各种组织中，如肾、脑、肺、小肠和脑脊液等，其通过抑制多聚酶的活性来阻断病毒复制和转录的过程[10]。虽然干扰素和阿昔洛韦可有效降低病毒复制水平，但并不能减轻病情严重程度、缩短病程。IM患儿病情的进展除了来源于病毒直接对宿主细胞造成损害外，还与EB病毒感染引起机体严重的免疫反应有关。因此，临床治疗小儿重症IM，在抗病毒的同时，还应注重机体免疫功能的调节。糖皮质激素对机体的生长、发育、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎药和免疫抑制剂。甲泼尼龙松琥珀酸钠具有抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克、非特异性免疫抑制及退热等多种作用[11]。王松江等[12]的研究结果显示，甲泼尼龙可以阻止免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生。国外有文献指出，重症IM可适量给予糖皮质激素治疗[13]。免疫球蛋白指具有抗体活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白。王佳虹等[14]认为，使用免疫球蛋白治疗小儿重症IM，可缩短症状恢复时间，疗效显著。因此，本研究以常规治疗作为对照，观察甲泼尼龙琥珀酸钠联合免疫球蛋白治疗的应用价值。结果显示，研究组患儿临床症状消退时间短于对照组，临床总有效率高于对照组，且两组患儿不良反应发生率相近。可见糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗可提高临床疗效，治疗价值确切，安全可靠。

T淋巴细胞亚群中，CD4+为辅助性T细胞和效应T细胞的表面标志物，具有加强机体免疫功能的作用；CD3+可反映T淋巴细胞活化程度；CD8+为部分T细胞表面具有的一种糖蛋白，参与T细胞活化信号的转导；CD4+/CD8+是反映机体免疫功能高低的重要指标[15]。此外，EB病毒长时间于细胞内潜伏，在一定条件下通过病毒基因、编码产物等途径对细胞基因产生影响，导致机体各种生化指标异常变化，CRP、白细胞计数、异型淋巴细胞比例、ALT、CK-MB和EB DNA载量等生化指标均可有效反映IM的病情程度[16]。本研究结果显示，相较于常规治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠联合免疫球蛋白可更好地控制小儿重症IM患者的生化指标水平，促进患儿免疫功能恢复。主要是因为糖皮质激素可破坏免疫细胞活性，抑制淋巴细胞分裂，有效抑制抗体的产生，从而调节机体异常的免疫功能[17-18]。既往也有研究结果证实，免疫球蛋白可防御致病菌和病毒对身体的侵害，促进患儿健康成长[19]。

综上所述，甲泼尼龙琥珀酸钠联合免疫球蛋白治疗小儿重症IM，可快速改善患儿症状，促进血清生化指标恢复正常，提高患儿免疫功能，临床应用价值较高。下一步可扩大样本量，进行多中心研究，或者考虑寻找其他血清标志物，从分子层面、细胞层面进一步论证糖皮质激素联合免疫球蛋白治疗的有效性及安全性。