中国和东盟国家常用传统药物治疗糖尿病及其并发症药理作用的研究进展

李意春，郝二伟, 2#，刘婧曦，杜正彩, 2，白 钢，张铁军4，Wattanathorn Jintanaporn5，Sirisa-ard Panee 6，Tang Pei-ling, 7，侯小涛, 2*，邓家刚, 2*，刘昌孝4*

中国和东盟国家常用传统药物治疗糖尿病及其并发症药理作用的研究进展

李意春1，郝二伟1, 2#，刘婧曦1，杜正彩1, 2，白 钢2,3，张铁军2, 4，Wattanathorn Jintanaporn2, 5，Sirisa-ard Panee2, 6，Tang Pei-ling1, 7，侯小涛1, 2*，邓家刚1, 2*，刘昌孝2, 4*

1. 广西中医药大学药学院 广西中药药效研究重点实验室，广西中医药科学实验中心，广西 南宁 530000 2. 广西中医药大学 中国-东盟传统医学研究国际合作联合实验室，广西 南宁 530200 3. 南开大学 药物化学生物学国家重点实验室，天津 300000 4. 天津药物研究院，天津 300462 5. 孔敬大学 人类高性能与健康促进研究所，泰国 孔敬 40002 6. 泰国清迈大学药学院 生药学和制药技术系，泰国 清迈 50200 7. 马来西亚拉曼大学学院应用科学学院 生物科学系，马来西亚 吉隆坡 53300

糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对分泌不足而引起的以糖代谢紊乱为主的全身性疾病，严重威胁人类的身心健康，而中国和东盟地区更是糖尿病高发地区，患病人数居全球第1位。通过查阅《中国-东盟传统药物志》，中国和东盟国家用于治疗糖尿病、消渴症的传统药物有81种，其中在中国和东盟国家中应用较为广泛且研究较为深入的有25种。利用中国知网、维普、Pubmed等数据库系统地查阅和整理国内外关于25种传统药物治疗糖尿病及其并发症的相关文献，对25种药物降血糖药理作用及其作用机制进行综述，传统药物改善糖尿病及其并发症的作用机制主要是通过抑制炎症及过氧化反应，调节糖脂，改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，修复胰岛细胞，促进胰岛素分泌等途径，可为开发安全、有效的降糖药以及加强中国和东盟国家进一步的研究合作提供有益的参考。

中国-东盟；传统药物；糖尿病；并发症；药理作用；作用机制

糖尿病是继恶性肿瘤、心脑血管疾病之后，严重威胁人类健康的第3大疾病。根据国际糖尿病联盟统计，2019年全球20～79岁的成年人中有4.63亿人患有糖尿病，预计到2030年，糖尿病患者会达到5.784亿；到2045年，糖尿病患者会达到7.02亿[1]，其主要发病原因是人体完全不能分泌或不能分泌足够的胰岛素或无法有效使用胰岛素，糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，1型糖尿病临床多见于多饮、多尿、多食和消瘦；2型糖尿病多见于疲乏无力和肥胖。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年糖尿病全球概况数据可知，中国-东盟国家地区糖尿病患病人数占全球第1位，见图1。

东盟10国指文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南。东盟国家地理位置极为重要，是“一带一路”向南开放、开展区域合作的重要门户。中国与东盟国家地域、自然环境相近，都有丰富的药用生物资源，且具有医药文化的共通性，以及药材资源和消费市场的互补性，在传统医药领域具有极大的研发合作潜力。本文针对在中国及东盟国家高发的糖尿病及其并发症，概述常用于防治该病的传统药物近10年的药理作用及其机制，并对发挥药效的物质基础进行简要分析，为更好地利用中国及东盟国家的药用资源、进行深入的研究开发和交流合作提供依据和参考。

图1 2019年全球IDF地区糖尿病患病人数

1 中国-东盟常用于治疗糖尿病的传统药物

《中国-东盟传统药物志》记载了中国及东盟10国常用350种传统药物的分布、化学成分、药理作用及各国应用情况[2]，据统计各国用于治疗糖尿病、消渴症的传统药物有81种，来自43科，见表1；其中苦瓜、匙羹藤、黄连等被多个国家用于治疗糖尿病且研究较为深入，被多次报道。但是有些药物如越南巴豆、铁刀木、印尼莪术、桂叶山牵牛等虽有记载被东盟各国作为民间药用，但是在机制和药理方面的研究记载较少，本文依据药物在中国-东盟国家的应用和研究情况，筛选出25种应用广泛且研究深入的传统药物，分别是长春花、莲、余甘子、番茄、栀子、积雪草、穿心莲、麦冬、匙羹藤、辣木、地黄、黄连、桑、葛、苦瓜、红瓜、菊花、东革阿里、木蝴蝶、肾茶、车前、金樱子、蒲桃、波叶青牛胆、甜玉米。

2 治疗糖尿病及其并发症的药效物质

25种传统药物的降血糖活性成分多种多样，主要有黄酮类、生物碱类、多糖类、萜类等化学成分，药物的降血糖活性成分及其机制见表2。

表1 中国-东盟国家可以治疗糖尿病的传统药物

3 中国-东盟常用传统药物治疗糖尿病的药理作用及其机制

3.1 降糖作用

3.1.1 对α-葡萄糖苷酶的抑制作用 α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。刘率男等[3]研究发现α-葡萄糖苷酶抑制剂桑枝总生物碱能够抑制蔗糖酶和麦芽糖酶的活性，是一个选择性的双糖酶抑制剂；长期给予桑枝总生物碱可以有效控制高糖饲养结合链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）小鼠及糖尿病前期肥胖性胰岛素抵抗C57小鼠血糖波动，改善糖脂代谢紊乱状态。蒲桃枝叶醋酸乙酯及正丁醇部位分离出的2′,4′-二羟基-6′-甲氧基-3′-甲基查耳酮、槲皮苷能够抑制α-葡萄糖苷酶活性[4]。葛根的活性成分daidzein、genistein、calycosin能够抑制α-葡萄糖苷酶活性，此外三萜类成分lupeol和lupenone能够抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）活性，是有效的PTP1B抑制剂[5]。栀子活性成分栀子黄能够抑制猪胰肠来源的α-葡萄糖苷酶、大米来源α-葡萄糖苷酶和酵母来源α-葡萄糖苷酶活性，具有一定降血糖活性[6]。肾茶50%醇提取物能够显著降低糖尿病大鼠的血糖水平，对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用[7]。

3.1.2 提高耐糖能力，增加肝糖原含量，抑制糖原的分解 葡萄糖利用障碍和糖异生增加也是导致高血糖的因素之一。早期发现并给予干预糖耐量减退，可减少糖尿病的发生。葛根总黄酮能抑制四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠餐后血糖升高，增强糖尿病小鼠葡萄糖的负荷糖耐量，通过抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性，降低葡萄糖的吸收，进而降低糖尿病小鼠血糖含量[8]。麦冬提取物对实验性2型糖尿病大鼠具有一定的保护作用，能够显著降低2型糖尿病大鼠的血糖，提高大鼠对外源胰岛素的敏感性及肝糖原、骨骼肌糖原含量；降低肾指数、尿蛋白排泄率及胰腺的组织病理损伤[9]。玉米须多糖可降低四氧嘧啶制备糖尿病小鼠的空腹血糖，提高肝糖原含量，同时还能减轻造模药物及高血糖引起的肝损害[10]。9-Hydroxycanthin-6-one是东革阿里的降血糖活性成分，通过抑制Wnt信号通路抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）介导的磷酸化以及抑制胞质中的β-连环蛋白降解等作用发挥降血糖功能[11]。

3.1.3 促进周围组织对糖的利用 桑叶总黄酮能够降低高脂饲养结合STZ诱导糖尿病大鼠的血糖水平，其机制是通过增加糖尿病大鼠骨骼肌中己糖激酶活性，抑制GSK-3β蛋白的表达，从而促进肌糖原的合成贮存，减少血液中游离的葡萄糖，发挥降血糖作用[12]。地黄活性成分梓醇能够降低STZ诱导糖尿病大鼠血糖，其降糖机制主要是通过增加糖尿病大鼠肾上腺分泌β-内啡肽来增加葡萄糖利用率[13]。辣木甲醇提取物通过刺激胰岛素释放，促进葡萄糖摄取和糖原合成显著改善四氧嘧啶大鼠的糖耐量，使血清胰岛素水平升高，提高糖原合成酶活性和糖原含量[14]。脱氧穿心莲内酯通过调节PI3K/Akt信号通路，促进GLUT4转位至质膜，从而提高大鼠L6骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取，有效降低了STZ诱导的糖尿病大鼠的餐后血糖水平，并抑制了db/db小鼠的空腹血糖、血清胰岛素、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平的上升[15]。

3.2 降低氧化应激

糖尿病的发病机制与氧化应激有着密切的联系[16]，氧化应激可通过激活细胞内信号通路损害胰岛β细胞引起胰岛细胞功能紊乱，这些信号通路与胰岛素信号通路相互影响，导致胰岛素抵抗[17]，降低过高的氧化应激能够改善糖尿病症状。葛根异黄酮能够抑制STZ诱导糖尿病小鼠肝脏中丙二醛、蛋白羰基化水平的增加，增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）活性，增强糖尿病小鼠的抗氧化能力，改善糖尿病小鼠糖脂代谢，对糖尿病小鼠具有一定保护作用[18]。番茄红素通过激活高脂高糖及STZ诱导糖尿病小鼠体内PI3K/Akt及其下游信号通路降低糖尿病小鼠胰腺中丙二醛水平，增加SOD、CAT、谷胱甘肽酶活力，从而抑制自由基的产生并加快其清除速率，提高抗氧化酶的活性从而实现降血糖的作用[19]。麦冬多糖能显著降低STZ诱导的糖尿病大鼠血清、肝、肾组织中丙二醛水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和SOD活性，具有强大的抗氧化活性；同时，麦冬多糖还能降低糖尿病大鼠生长转化因子-β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）mRNA的表达，从而保护肝脏和肾脏免受糖尿病的损害[20]。黄连素通过转录因子NF-E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）介导实现糖尿病大鼠抗氧化能力，降低糖尿病大鼠的肝质量指数和丙二醛水平，升高SOD活性，上调肝脏中Nrf2、SOD、CAT、GSH-Px、血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）mRNA及蛋白表达水平，对肝脏具有一定保护作用[21]。杭白菊总黄酮能够降低糖尿病小鼠丙二醛水平，同时提高CAT、GSH-Px和SOD的活性，其作用机制可能与抗氧化能力有关[22]。

表2 25种传统药物的降血糖活性成分及其机制

3.3 改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性

3.3.1 增加胰岛素受体数目及与胰岛素的结合力 苦瓜总皂苷通过下调细胞因子信号抑制物3（suppressors of cytokine signaling 3，SOCS-3）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的mRNA和蛋白表达量来增强胰岛素信号转导通路的作用，改善高脂高糖结合STZ诱导的2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗[23]。栀子苷通过增强胰岛素受体表达，下调核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）表达，改善HepG2细胞胰岛素抵抗[24]。积雪草醇提物可有效改善ZDF大鼠体质量、空腹血糖、空腹血清胰岛素及胰岛素抵抗指数水平，其机制是上调肝脏中胰岛素受体2（insulin receptor substrate-2，IRS-2）基因转录，增加下游3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1基因转录，上调葡萄糖转运蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）表达，有效改善胰岛素抵抗[25]。

3.3.2 增加胰岛素受体及底物的磷酸化 葛根含药血清通过上调瘦素受体和IRS-2蛋白表达，调节以磷酸化PI3K/PDK为中心节点的的胰岛素信号通路；上调IR-HepG2细胞GLUT1和GLUT2表达量及增加GLUT1转位到肝细胞膜上，减轻葡萄糖转运障碍；通过PKB/Akt及其下游通路增加肝细胞内糖原合成，增强HepG2细胞胰岛素敏感性，改善糖代谢[26]。苦瓜总皂苷通过上调蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的mRNA以及蛋白表达量，改善高脂高糖结合STZ注射诱导的2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗[27]。地黄的生物活性成分梓醇通过减轻脂肪组织炎症和抑制JNK和NF-κB途径来改善高脂饮食诱导的小鼠胰岛素抵抗[28]。木蝴蝶中的木蝴蝶苷A可以通过提高过氧化物酶体增殖体激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）下游蛋白胰岛素受体底物-1的磷酸化水平和GLUT2的表达量来增加葡萄糖吸收、增加胰岛素的敏感性[29]。

3.3.3 增加GLUT4的含量 余甘子提取物可提高高脂饮食诱导糖尿病大鼠骨骼肌GLUT4 mRNA表达，增加GLUT4生物合成，提高PKB表达，促进原存在于细胞内被隔离的GLUT4蛋白易位到细胞表面，加速葡萄糖跨膜转运及外周组织对葡萄糖的利用，从而改善糖尿病大鼠胰岛素抵抗[30]。苦瓜总皂苷能够有效降低高脂高糖饮食结合STZ诱导的2型糖尿病大鼠的血糖和血清胰岛素水平，其降血糖机制是促进肝糖原合成、抑制肝糖原分解以及通过外周组织GLUT4表达增强进而增加胰岛素敏感性[31]。匙羹藤总皂苷能够调节2型糖尿病小鼠糖脂代谢水平，改善胰岛素抵抗，其作用机制是通过激活PPARγ增加其下游CAP转录水平，激活Cb1-CAP信号通路，增加GLUT4 mRNA表达，从提高葡萄糖转运作用，改善胰岛素抵抗[32]。

3.4 抑制炎症反应

炎症反应已成为胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能减退、代谢综合征和心血管并发症的“共同土壤”[33]，炎症因子通过血液和（或）旁分泌的作用影响胰岛素的敏感性和胰岛β细胞功能，因此抑制炎症因子能够起到改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞和降低血糖的作用[34-37]。余甘子提取物通过升高GLUT-2和PPARγ mRNA的表达和过氧化物酶体增殖物反应元件报告基因的活性，降低NF-κB报告基因的活性，从而抑制脂多糖诱导的人肝LO2细胞的炎症反应发挥降血糖作用[38]。黄连素通过IKK/NF-κB信号通路，抑制NF-κB核转位，降低高脂饲料喂养联合小剂量STZ诱导的妊娠期糖尿病大鼠肝脏组织中的炎症反应，从而改善胰岛素抵抗，降低血糖水平[39]。莲子芽通过调节促炎/抗炎细胞因子基因的表达，降低非肥胖糖尿病小鼠脾脏的绝对质量，抑制脾细胞产生促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），降低IL-6/IL-10的分泌比值，保护非肥胖糖尿病小鼠的脾脏和肝脏免受自发性炎症的影响[40]。

3.5 调脂作用

糖尿病患者往往伴随高胰岛素血症及脂代谢异常，改善脂代谢紊乱带来的糖、脂毒性和胰岛素抵抗是治疗糖尿病的关键。匙羹藤通过改善脂肪细胞因子TNF-α和脂联素的表达，降低自发性2型糖尿db/db小鼠空腹血糖、血清胰岛素、总胆固醇、LDL-C水平，提高胰岛素敏感指数，改善糖尿病糖脂代谢紊乱，增加胰岛素的敏感性[41]。莲叶的生物碱成分nuciferine通过激活PPARα/PGC1α通路，改善高脂/STZ诱导的糖尿病小鼠的血脂状况，减轻肝脏脂肪变性[42]。桑酮碱能够显著降低高脂饲料联合STZ建立的2型糖尿病大鼠的空腹血糖、糖化血清蛋白、糖化血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、瘦素水平和胰岛素抵抗指数，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、脂联素水平和胰岛素敏感指数，通过改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗和调节脂肪细胞因子水平，改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢[43]。红瓜甲醇提取物能够恢复糖尿病大鼠的碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙胺酸转氨酶和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，改善糖尿病大鼠的糖脂代谢[44]。

3.6 胰岛素样作用或修复胰岛使其正常分泌

3.6.1 直接胰岛素样作用或直接促进胰岛素分泌 胰岛素分泌不足是导致糖尿病病发的重要因素，传统药物通过直接胰岛素样作用，或直接促进胰岛素分泌降低血糖。苦瓜多肽-P被称为“植物胰岛素”，通过直接胰岛素样作用，降低糖尿病大鼠血糖值[45]。长春花中含有没食子酸和绿原酸的酚类部位对正常和糖尿病小鼠有降血糖作用，其作用机制是刺激胰岛素分泌[46]。莲子芽多糖通过升高糖尿病小鼠血清HDL-C，降低LDL-C和总胆固醇水平，改善糖尿病小鼠的血脂；并且增加胰岛细胞数量，增强胰岛素分泌，保护胰岛细胞[47]。苦瓜多糖IIa能明显降低STZ糖尿病小鼠的血糖，升高血清胰岛素浓度；且通过透射电镜显示，苦瓜多糖IIa能够减STZ对小鼠胰腺组织损伤[48]。波叶青牛胆活性成分borapetol B能够增加糖尿病大鼠的胰岛素分泌。离体胰岛灌流结果表明，borapetol B不会通过破坏胰岛β细胞而导致胰岛素泄漏，其通过刺激胰岛素分泌，达到抗糖尿病作用[49]。

3.6.2 通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 胰岛β细胞分泌胰岛素不足是引起机体高血糖的原因之一，通过刺激胰岛β细胞增加胰岛素分泌可有效降低血糖值。桑叶多糖通过促进凋亡抑制基因B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的表达，同时抑制B细胞白血病-淋巴瘤-2相关X蛋白和半胱氨酸蛋白酶-3的表达，以降低高糖诱导的大鼠胰岛素瘤INS-1细胞凋亡，促进INS-1细胞胰岛素分泌[50]。匙羹藤叶提取物通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，有效降低2型糖尿病患者的血糖，提高血浆胰岛素和C肽水平[51]。栀子苷能够降低高脂高糖饮食加腹腔注射STZ大鼠的空腹血糖，升高血清胰岛素水平，具有降低血糖、促进胰岛细胞分泌胰岛素的作用[52]。余甘子提取物能够降低糖尿病大鼠的空腹血糖，提高糖尿病大鼠血清胰岛素水平，增加胰岛素与葡萄糖的比率；胰腺免疫染色显示，余甘子提取物使糖尿病大鼠的β细胞增大，而使β细胞数目增加；显著升高血浆总抗氧化剂和肝脏GSH水平，降低肝脏硫代巴比妥酸反应物；其活性成分鞣花酸刺激了糖尿病大鼠离体胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并降低糖尿病大鼠的糖耐量，表明余甘子提取物中的鞣花酸通过作用于胰腺β细胞发挥抗糖尿病作用[53]。

3.6.3 通过修复胰岛β细胞维持胰岛功能 胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌绝对或相对不足（胰岛素抵抗），会使血糖升高，引发糖尿病[54]，因此保护、修复受损胰岛β细胞是降低血糖的机制之一。余甘子降血糖活性成分没食子酸通过下调炎症相关因子NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）和内质网应激因子硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达，抑制高糖状态下INS-1细胞凋亡，保护胰岛细胞[55]。研究表明，桑叶可通过抑制2型糖尿病小鼠模型的内质网应激来维持胰岛素水平和胰腺β细胞质量，饮食桑叶能够减少2型糖尿病db/db小鼠胰腺内质网应激而减少细胞死亡以及促进胰腺β细胞增殖和胰腺十二指肠同源框-1 mRNA的表达[56]。黄连通过减少TNF-α、C-反应蛋白等炎症因子表达，下调内质网PERK/ATF4/CHOP信号通道相关CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhace-binding protein homologous protein，CHOP）、活化转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）、胰腺组织葡萄糖调节蛋白78和磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶（phosphorylated PKR like endoplasmic reticulum regulating kinase，p-PERK）因子表达，进而抑制炎症反应及内质网应激，保护胰岛β细胞，降低糖尿病大鼠的血糖值[57]。

4 治疗糖尿病并发症的药理作用及其机制

长期处于高血糖水平会导致心血管、眼、肾、神经等微血管和大血管并发症的出现。糖尿病并发症是世界各地糖尿病患者死亡的主要原因，给国家医疗、生产力、经济增长、弱势家庭带来巨大的负担。

4.1 糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管病变之一，1/3的1型糖尿病或2型糖尿病患者会发展为糖尿病肾病，是终末期肾疾病的主要原因。糖尿病肾病病理特征是肾小球和肾小管肥大，基底膜增厚，细胞外基质大量堆积和肾小球硬化等。积雪草含药血清通过阻断TGF-β1-CTGF-FN通路，降低高糖环境下体外培养大鼠近端肾小管上皮NRK52E细胞的结缔组织生长因子（connective tissue growth factor）、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）蛋白和mRNA表达水平，抑制肾间质纤维化，进而防治糖尿病肾病[58]。黄连素明显抑制糖尿病小鼠血糖，肾质量/体质量比、血尿素氮、血肌酐和24 h尿蛋白异常增高；抑制肾脏肥大、FN和Ⅳ型胶原积聚，其作用机制是通过抑制肾脏鞘氨醇激酶-1-磷酸鞘氨醇（sphingosine kinase sphingosine 1-phosphate，SphK-S1P）信号通路激活，减少肾脏鞘氨醇激酶1型（sphingosine kinase 1，SphK1）活性、mRNA和蛋白表达，降低S1P的生成[59]。地黄的活性成分梓醇能够下调STZ构建的糖尿病小鼠肾脏生长因子受体结合蛋白10的过表达，上调IGF-1/IGF-1R磷酸化表达，对糖尿病肾病具有保护作用[60]。车前草水提物能够修复血糖代谢异常造成的肾组织损伤，随给药浓度增加，其抑制血清中与肾纤维化密切相关胱蛋白酶抑制剂C、基质金属蛋白酶抑制剂1、TGF-β1、Ⅳ型胶原异常表达作用增强，其机制可能与p38 MAPK通路受到抑制及PPAR γ通路受到激活有关[61]。

4.2 糖尿病心肌病

锌/番茄红素能够降低糖尿病大鼠的血糖，当机体处于氧化应激状态时，番茄红素与锌结合，番茄红素可能可以代替金属硫蛋白清除自由基的作用，起到改善心肌能量代谢异常、氧化应激异常，对实验性糖尿病小鼠心肌达到保护作用[62]。苦瓜总皂苷通过调控高脂高糖饮食联合STZ诱导的2型糖尿病大鼠心肌组织中基质金属蛋白酶-9和HO-1，显著降低2型糖尿病大鼠血糖，心功能CK、肌酸激酶同工酶、LDH和羟丁酸脱氢酶，对糖尿病大鼠心肌具有一定保护作用[63]。积雪草酸调节糖尿病大鼠心脏氧化还原平衡，恢复糖尿病大鼠心脏SOD、CAT等抗氧化酶活性，降低丙二醛含量，此外还能抑制Fe2＋和Vit C诱导的线粒体损伤肿胀和膜电位下降，减轻线粒体损伤程度，抑制线粒体脂质过氧化，改善糖尿病大鼠心脏损伤[64]。栀子苷通过沉默信息调节因子1（silent information regulator，SIRT 1）介导的TGF-β/ac-Smad3信号通路及氧化应激，抑制高糖诱导大鼠心脏成纤维CF细胞表型转化及胶原合成，改善糖尿病心肌损伤[65]。

4.3 糖尿病脑病

糖尿病脑病又称糖尿病认知障碍，指的是糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构的改变，临床表现为记忆力减退，语言表达、理解能力下降，反应迟钝，注意力下降等特征[66]。小檗碱可提高db/db小鼠的学习记忆能力，缓解了db/db小鼠海马的神经退行性变和神经炎症水平，其机制可能是通过调控SIRT1/ER stress通路实现[67]。荷花种胚生物碱成分neferine通过抑制氧化应激、神经炎症反应和内质网应激，调节NLRP3炎症体通路，改善糖尿病db/db小鼠的学习、记忆和认知功能障碍[68]。何首乌通过抑制1型糖尿病大鼠脑组织及血清肌球蛋白轻链激酶表达，减轻血脑屏障损伤，从而保护糖尿病大鼠认知功能[69]。穿心莲内酯能够减轻认知障碍、降低乙酰胆碱酯酶活性、氧化应激、改善糖尿病高血糖和胰岛素缺乏，对糖尿病大鼠认知功能具有一定改善功能[70]。

4.4 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变会使视网膜毛细血管损伤、毛细血管渗漏和毛细血管阻塞。它可能会导致视力下降，并最终导致失明。糖尿病视网膜病变是导致处于工作年龄（20～65岁）的成人视力下降的主要原因，约1/3的糖尿病患者具有一定程度的糖尿病视网膜病变，而1/10的患者将出现威胁视力的病情。番茄红素通过降低血浆中内皮素水平、提高血浆中降钙素基因相关蛋白水平和下调视网膜中血管内皮生长因子的表达，从而抑制视网膜增厚减轻STZ诱导大鼠的视网膜病变[71]。葛根素能够降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖水平，具有一定的降血糖作用；通过Nrf2/HO-1信号通路减轻氧化应激，阻止糖尿病大鼠白内障的发生发展。显著降低糖尿病大鼠白内障发生率；降低氧化应激，恢复丙二醛和谷胱甘肽的水平，GSH-Px的活性。此外，降低视网膜血管内皮生长因子和白细胞介素-1 mRNA的表达水平，上调Nrf2 mRNA和HO-1 mRNA的表达水平，从而抑制氧化应激[72]。金樱子提取物通过诱导HO-1的表达，抑制高糖条件下晶状体上皮细胞活性氧的产生，增加线粒体膜电位的表达。其保护作用是通过PI3K/Akt和Nrf2/Are途径介导的[73]。

传统药物治疗糖尿病及糖尿病并发症的机制见图2。

5 结语与展望

《中国-东盟传统药物志》是我国第一部由中国专家联合东盟7国专家在世界普遍高度关注传统医药的时代背景下，历经5年共同编撰的具有各国传统药物特色的学术专著，该书的出版问世，为中国和东盟各国开展传统药用植物资源和文献研究提供了示范，对于增进我国与东盟国家在传统药物研究方面的合作与交流，提升我国传统中医药学科在东盟国家的学术地位，具有极其重要的作用。本文首先以《中国-东盟传统药物志》为依据，从书中统计各国用于糖尿病的传统药物，继而利用中国知网、维普、Pubmed等数据库，以药物拉丁名和糖尿病、降血糖、胰岛素关键词，查询从2010—2020年的公开发表的研究文献，从而筛选出在中国-东盟国家应用较为广泛且研究深入传统药物有25种，并对这25种传统药物治疗糖尿病及糖尿病并发症的作用及其机制进行归纳整理，发现它们改善糖尿病及其并发症的机制是多样的，包括抑制炎症及过氧化反应、调节糖脂、改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、修复胰岛细胞促进胰岛素分泌等，见图2。而且，随着传统药物治疗糖尿病及其并发症研究的深入，传统药物的降血糖活性物质不断被发现。中国及东盟国家丰富的药用植物资源为各国传统医药的发展提供了坚实的基础和可靠的保障，中国与东盟地区国家相邻，生态环境和人文环境相似，传统医药方面的往来与交流具有悠久的历史，本文对中国-东盟国家常用的25种传统药物治疗糖尿病及其并发症的药理作用进行总结，可为开发安全、有效的降糖药以及加强中国及东盟国家进一步的研究合作提供一些有益的参考。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research progress on pharmacological effects of traditional medicines in China and ASEAN countries in treatment of diabetes and its complications

LI Yi-chun1, HAO Er-wei1, 2, LIU Jing-xi1, DU Zheng-cai1, 2, BAI Gang2, 3, ZHANG Tie-jun2, 4, WATTANATHORNJintanaporn2, 5, SIRISA-ARD Panee2, 6, TANG Pei-ling1, 7, HOU Xiao-tao1, 2, DENG Jia-gang1, 2, LIU Chang-xiao2, 4

1. Guangxi Scientific Research Center of Traditional Chinese Medicine, Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Media, School of Pharmacy,Guangxi University of ChinesMedicine, Nanning 530000, China 2. China-ASEAN Joint Laboratory for International Cooperation in Traditional Medicine Research, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530200, China 3.State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology, Nankai University, Tianjin 300000, China 4. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 5.Research Institute for Human High Performance and Health Promotion, Khon Kaen University, Khon Kaen 40002, Thailand 6.Department of Pharmacognosy and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, University of Chiangmai, Chiangmai 50200, Thailand 7. Department of Bioscience, Faculty of Applied Sciences, Tunku Abdul Rahman University College, Kuala Lumpur 53300, Malaysia

Diabetes is a systemic disease due to insufficient or relative secretion of insulin in the body, which leads to glucose metabolism disorder. It seriously threatens the physical and mental health of human beings. China and ASEAN are both high-risk regions of diabetes, with the top 1 patients in the world. By reviewing the book, 81 spieces of traditional medicines can be used to treat diabetes and Xiaoke in China and ASEAN countries, and 25 types that are widely used and studied in depth in China and ASEAN countries. CNKI, Vip, Pubmed and other databases are systematically searched and domestic and foreign literatures about 25 species of traditional medicines for the treatment of diabetes and its complications are organized in this paper. By reviewing the pharmacological effects of 25 species of traditional medicine and their mechanism of action, traditional medicines to improve the mechanism of diabetes and its complications are mainly through inhibiting inflammation and peroxidation, regulating glycolipids, improving insulin resistance, improving insulin sensitivity, repairing islet cells and promoting insulin secretion and so on, which can provide some useful references for development of safe and effective hypoglycemic agents and strengthening the further research cooperation between China and ASEAN countries.

China-ASEAN; traditional medicine; diabetes; complication; pharmacological effects; mechanism of action

R286.7

A

0253 - 2670(2021)04 - 1165 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.04.031

2020-06-15

中国-东盟传统药物研究国际合作联合实验室建设（二期）；广西科技基地和人才专项（桂科AD19110155）

李意春（1997—），女，广西人，硕士研究生，研究方向为中药活性成分及质量控制研究。Tel: 18778291719 E-mail: 1075424315@qq.com

侯小涛，博士生导师，教授，主要从事中药活性成分与质量控制研究。E-mail: xthou@126.com

邓家刚，博士生导师，广西终身教授，主要从事中药基础理论与药效筛选研究。E-mail: dengjg53@126.com

刘昌孝，中国工程院院士，从事药物代谢与药动学研究。E-mail: liuchangxiao@163.com

#并列第一作者：郝二伟，男，研究员，主要从事中药药效筛选及基础理论研究。Tel: 13407725749 E-mail: ewhao@163.com

[责任编辑 崔艳丽]