全球3D生物打印技术研究态势分析*

黄鹏飞 李丹丹 毛开云**，

（1.上海市质量监督检验技术研究院，上海 201114；2.中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海 200031）

3D生物打印技术在传统3D打印技术的基础上引入了发育生物学、组织工程和再生医学等概念，又称“生物增材制造技术”，是一种采用计算机辅助设计，以数字模型文件为基础，运用具有生物相容性的粉末状金属或塑料等黏合材料为原料，通过逐层打印的方式来构造生物组织或器官的技术［1，2］。随着技术的发展，3D生物打印技术可以制造出更接近天然组织器官的模拟替代物，尤其是在骨、软骨、软组织、神经系统修复再生领域发挥着越来越重要的作用［3］。目前，3D生物打印技术被认为处于起步阶段，在核心技术领域尚未实现规模化和产业化，但是3D生物打印技术已经开始应用于某些产品或部件的生产，包括牙科和骨科的植入或替代材料、生物墨水以及生物传感器等［4］。其中，3D生物打印的牙科和骨科植入或替代材料已经在临床上得到小范围的应用和推广，3D生物打印的功能性组织动物实验已经获得了成功，而生物墨水以及生物传感器等产品还处于实验室阶段。

文献计量学是通过对文献的定量分析来客观评价科技领域发展状况和趋势的方法［5］。由于文献计量的准确性、客观性和便利性，使其在各个领域的应用越来越广泛，特别是生物医药等创新发展领域。利用文献计量学方法，能够对个人、机构、国家或地区层面的科研工作做出较为科学的评价，从而提高科研管理水平和研究的效率［6］。从专利或文献角度出发对3D生物打印技术进行分析研究的学者鲜少，刘鑫、苗苗等学者从专利信息的角度分析了我国3D生物打印技术发展与产业化研究［7］，凡庆涛等学者同样从专利信息角度分析了全球3D生物打印技术的发展和合作态势［8］。但从期刊论文的角度对全球3D生物打印技术的发展态势尚未见报道。因此，本文基于文献计量学，从不同角度研究并分析了全球3D生物打印技术的期刊论文，对论文增长与分布、作者合作、国家分布等进行分析，特别分析了3D生物打印技术研究的热点和趋势，为科研工作者的研究工作提供一定的依据和参考。

1 材料与方法

本文利用Web of Knowledge平台，选取Web of ScienceTM核心合集数据库为文献数据来源，应用可视化软件VOSviewer和DDA软件从作者、研究机构、国家/地区等方面进行多角度对3D生物打印技术分析，从宏观上对3D生物打印技术研究热点和未来发展趋势进行挖掘，其中包含医用可植入金属材质的打印技术以及细胞组织制造打印技术。

1.1 检索策略

检索策略的制定有两个步骤按顺序进行：1）精确检索，2）排除检索。

1.1.1 精确检索

为了保证文献查全，本文采取了主题词、关键词和Web of Science学科类别等检索途径，检索时间为2021年7月10日。1）检索词的选取考虑了3D生物打印的同义词及缩写词，对于同义词及缩写词用逻辑或（OR）进行组配以保证检索无遗漏。2）由于3D生物打印是3D打印在生物医学领域的分支，本文将3D打印技术的同义词及缩写词与生物医药领域关键词进行组合检索。3）将3D打印技术及其主要工艺的关键词与Web of Science生物医药相关的学科类别进行组配检索，确保了搜索文献的完整性。3D生物打印检索表达式如下：（TS＝（＂3D bioprint*＂OR＂3D bioprint*＂OR＂Three dimension*bioprint*＂））OR（TS＝（（＂3D print*＂OR＂Three dimension*print*＂OR＂additive manufact*＂OR＂rapid*prototyp*＂OR＂rapid*prototyp*＂OR＂rapid*manufact*＂OR＂additive*prototyp*＂）AND（bio*OR gene OR genome OR DNA OR RNA OR＂tissue engineer*＂OR＂blood vessel＂OR＂stent arthrosis＂）））OR（TS＝（＂additive manufactur*＂OR＂3D print*＂OR＂rapid prototyp*＂OR＂layered manufactur*＂OR＂direct metal deposition＂OR＂laser sintering＂OR＂laser melt*＂OR＂freeform fabrication＂OR＂electron beam melt*＂OR ＂stereolithography＂OR ＂fused deposition mode*＂OR＂shapemetal deposition＂）ANDWC＝（Allergy OR Anatomy＆Morphology OR Anesthesiology OR Anthropology OR Behavioral Sciences OR Biochemistry＆Molecular Biology OR Biophysics OR Biotechnology＆Applied Microbiology OR Cardiovascular System＆Cardiology OR Cell Biology OR Critical Care Medicine OR Dentistry，Oral Surgery＆Medicine OR Dermatology OR Developmental Biology OR Emergency Medicine OR Endocrinology＆Metabolism OR Entomology OR Evolutionary Biology OR Gastroenterology＆Hepatology OR General＆Internal Medicine OR Genetics＆Heredity OR Geriatrics＆Gerontology OR Health Care Sciences＆Services OR Hematology OR Immunology OR Infectious Diseases OR Integrative＆Complementary Medicine OR Legal Medicine OR Marine＆Freshwater Biology OR Mathematical＆Computational Biology OR Medical Ethics OR Medical Informatics OR Medical Laboratory Technology OR Microbiology OR Mycology OR Neurosciences＆Neurology OR Nursing OR Nutrition＆Dietetics OR Obstetrics＆Gynecology OR Oncology OR Ophthalmology OR Orthopedics OR Otorhinolaryngology OR Paleontology OR Parasitology OR Pathology OR Pediatrics OR Pharmacology＆Pharmacy OR Physiology OR Psychiatry OR Public，Environmental＆Occupational Health OR Radiology，Nuclear Medicine＆Medical Imaging OR Rehabilitation OR Reproductive Biology OR Research＆Experimental Medicine OR Respiratory System OR Rheumatology OR Sport Sciences OR Substance Abuse OR Surgery OR Toxicology OR Transplantation OR Tropical Medicine OR Urology＆Nephrology OR Veterinary Sciences OR Virology））。

1.1.2 排除检索

由于2021年文献计量数据不够完整，本文排除了从2021年1月1日起发布的文章。同时，本文检索的文献排除了“Article”和“Review”以外的类型文件，以及匿名作者和非英语的文章。

1.2 数据提取

通过Web of ScienceTM核心合集数据库检索的数据以文本格式导出。文献导出时选择“全记录与引用的参考文献”，并保存为“纯文本”文档到指定路径，每条记录主要包括作者、标题、期刊、关键词、摘要、出版年份和引文等数据。

1.3 数据分析

为进一步研究全球3D生物打印技术的发展态势，本文以Web of Science核心数据库为数据源进行检索，利用文献计量学定律作为分析方法，首先分别按照出版年、文献类型、国家及机构、作者、出版物、引用频率、研究方向等方面进行分类检索分析，并对国内发文情况进行检索分析。然后，再利用Nees Jan van Eck和Ludo Waltman开发的信息可视化VOSviewer软件绘制知识图谱，通过对国家、机构和作者的网络视图的解读，分析3D生物打印技术领域的作者、研究机构、国家/地区之间的合作关系，探析该领域的研究热点。

2 研究结果

2.1 公开趋势

按照上述检索方法，排除不符合的文献后，共检索到1990—2020年间3D生物打印技术相关期刊论文15736篇（图1）。

图1 Web of Science数据库3D生物打印技术检索文献量Fig.1 Web of Science Database 3D Bioprinting Technology Retrieval Literature Quantity

3D生物打印已经在诸多领域取得了重要突破，如微生理装置、图案化组织、可灌注微血管网络和可植入支架等［9］。作为再生医学的一个新兴领域，3D生物打印技术的发文量整体呈上升趋势，处于快速发展阶段（图2）。从全球发文量的数据分析发现：1990—1996年，年发文量小于15篇；1997—2015年，3D生物打印技术的研究处于持续上升阶段，由1997年的15篇增长至2014年的505篇；2015—2020年，3D生物打印技术的研究处于迅猛上升发展阶段，2016年全球年发文量突破1000篇大关。从中国发文量的数据发现，我国3D生物打印研究起始于2001年，此后文献量一直在增长；从2009年开始中国在3D生物打印领域的发文量逐渐活跃，2015年后进入迅猛发展期，增速低于全球总体发展情况。

图2 3D生物打印技术领域发文量变化趋势Fig.2 Trend of Publications in the Field of 3D Bioprinting Technology

表1显示了全球3D生物打印技术领域发文量的年份、作者和国家分类情况分析。2015—2019年期间，全球3D生物打印技术的发文量占分析总数的58.66%，是前五年的6倍左右；2020年全球3D生物打印技术的发文量占比达到该领域历年发文总量的25.37%，反映出3D生物打印技术领域目前正处于快速发展期。生物学等理工科领域的研究更倾向于多人合作完成［10］。通过对论文的作者数目进行分析，我们发现3D生物打印领域发表的论文中有近一半（44.98%）都是由4～6位作者合作完成，超过90%的论文作者数目在2～10人之间。此外，98.39%的论文主要由1～3个国家完成。

表1 3D生物打印技术检索文章分析Tab.1 Analysis of Retrieval Articles by 3D Bioprinting Technology

如图3和图4所示，1990—2015年全球3D生物打印技术领域论文Web of Science类别排名前十位的分别是生物医学工程、材料科学生物材料、牙科口腔外科医学、手术外科、材料科学多学科、纳米科学纳米技术、应用物理学、放射学核医学医学成像、生物技术应用微生物学、化学多学科；而2015—2020年全球3D生物打印技术领域论文Web of Science类别排名前十位的分别是材料科学多学科、材料科学生物材料、生物医学工程、纳米科学纳米技术、应用物理学、化学多学科、外科手术、牙科口腔外科医学、物理化学、高分子科学。对比发现，2015—2020年排名前十的类别中新增了高分子化学和物理化学，而减少了放射学核医学医学影像和生物技术应用微生物学。此外，2015—2020年材料科学多学科发文量明显增加且远超其他类别，说明3D生物打印技术在材料学方面的发展趋势表现突出。

图3 1990—2015年全球3D生物打印技术领域论文Web of Science类别TOP10Fig.3 TOP10 Web of Science Categories in the Field of Global 3D Bioprinting Technology from 1990 to 2015

图4 2015—2020年全球3D生物打印技术领域论文Web of Science类别TOP10Fig.4 TOP10 Web of Science Categories in the Field of Global 3D Bioprinting Technology from 2015 to 2020

2.2 作者贡献

发文量在一定程度上反映作者的科研情况，因此对论文的作者进行计量分析便可以得到该领域的核心作者和高产作者［11］。其中图中每个圆形节点代表一个作者，节点越大表明该作者在该研究领域内出现的频次越高，与其他作者之间紧密联系。目前，在3D生物打印技术领域全球发文量最高的是Hutmacher DietmarW，在85篇论文的网络合作图中，中心作者Hutmacher Dietmar W与周围的其他作者有很强的合作关系，包括Bas Onur（16篇），Dalton Puul D（13篇），Wunner Felix M（12篇），De-juan-pardo Elena M（11篇）等，且这些作者基本上均处于网络中心，表明其与周围作者之间合作关系密切。此外，随着时间的推移，作者的合作网络逐渐加强。从图5可以看到，2016年之前，作者的合作网络较为简单；而2016年之后，作者的合作网络逐渐加强，不管是Hutmacher Dietmar W与其他作者之间，还是其他作者相互之间的合作关系均大大增强。Hutmacher Dietmar W的研究领域主要涉及材料科学、细胞生物学、高分子科学、微生物学、生物化学与分子生物学等。例如，2002年Hutmacher DietmarW发表在生物材料期刊上的论文，利用熔融沉积技术构建了PCL支架，并将纤维原细胞种植在支架表面，进而用于组织工程，该论文被引次数已超过1000次，为3D生物打印支架和技术的发展奠基了基础［12］。

图5 Hutmacher Dietmar W与其合作者关系Fig.5 Relationship between Hutmacher Dietmar W and Partners

论文引用情况不仅能够反映作者对该领域的贡献，同时也是能够体现出该领域的发展方向和热点。本文对论文总引用频次排名前十的论文进行了分析整理，其通讯作者、所属单位和擅长领域如表2所示。论文引用频次较高的学者主要来源于美国知名高校，如哈佛大学、加州理工学院和加州大学伯克利分校等，此外还包括德国MaxPlanck研究所，南京航空航天大学、以及澳大利亚昆士兰科技大学和墨尔本大学等机构。这些学者的擅长领域主要涉及影像学、图像分析、组织工程、材料加工和制造、有机化学等，均为3D生物打印涉及的关键技术和方向。引用频次较高的论文涉及生物化学与分子生物学、化学、生物技术与应用微生物学、材料科学、物理学、工程学等学科类别，多学科的共同发展也促进了3D生物打印技术的进步。

表2 总引用频次TOP10论文的学者及其相关信息1）Tab.2 Scholars and Related Information of TOP10 Paperswith Total Citation Frequency1）

2.3 全球合作

通过对3D生物打印技术的期刊发文进行国家、研究机构和作者分布的统计分析，可以从空间上解释3D生物打印技术研究领域的活跃国家和地区，并阐明3D生物打印技术研究各子领域的权威学者及掌握最前沿科学的研究机构。经检索所得15736篇文献来源于全球118不同国家，按发文总量整理如表3所示。从表中的数据发现，美国、中国、德国的文献量占总文献近一半以上，是3D生物打印技术研究最为活跃的国家；另外，英国、韩国、意大利、澳大利亚、加拿大等国家在3D生物打印研究领域也占据重要的地位。但是值得注意的是，我国论文数量总量虽然排名第二，但是论文被引率偏低。美国4630篇论文共被引185894次，篇均被引40.15次，而中国2913篇论文共被引61269次，篇均被引21.03次，仅略高于日本。

表3 3D生物打印技术领域全球发文量最多的TOP10国家Tab.3 Top 10 Countries/Regions with the Most Publications in the Field of 3D Bioprinting Technology

图6 全球发文量前50的国家合作关系Fig.6 The Cooperation Relationship Among the Top 50 Countries in the World

从前50个国家的合作关系图中可以看到，美国处于合作网络的中心，与其他49个国家均有合作，且发文量也处于第一。美国自2012年设立3D打印创新中心以来，与其他国家合作开展了大量的研究工作，并且基于众多科研实力强劲的高校和顶尖人才，美国在全球3D生物打印研究合作网络中占据重要地位［13］。中国与其他45个国家具有合作关系，发文量也仅次于美国。我国还需进一步深化国际合作，加强3D生物打印相关基础研究，提高我国在全球3D生物打印研究合作中的地位。此外，英国和德国与其他的合作关系也较为广泛，合作国家分别为49个和47个。

衡量国家研究实力的重要指标是从事该领域前沿研究的学术机构和权威学者的数量。根据文献量选取了全球3D生物打印研究领域排名前20位的研究机构进行分析（表4）。表中统计的数据可以看出，发文量前20的机构在3D生物打印领域的发文量均高于100篇，20个机构发文量占全球总发文量的25%，表现出较为强的领导地位。其中加州大学系统、伦敦大学、哈佛大学等高校发文量占据前三甲，中国上海交通大学、美国得克萨斯大学系统和中国科学院分列四到六名。如图7，机构之间的合作中心主要有中国科学院、哈佛大学、清华大学、上海交通大学、麻省理工学院、哈佛医学院、伦敦大学学院、昆士兰科技大学、荷兰特文特大学等，其中中国研究机构之间的内部合作较多，外部合作仍有待拓宽。

图7 全球发文量前100的研究机构合作关系Fig.7 The Cooperation Relationship Diagram of the Top 100 Research Institutions in the World

表4 全球发文量前20位研究机构Tab.4 Top 20 Research Institutions in the World

2.4 关键词分析

陈超美［14］等认为，从文献中提取出现频率突然增加的专业术语可以检测一个研究兴趣的增长。因此，引用爆发性是研究一个领域最活跃部分的一项指标，可以检测持续多年的引用爆发事件，也就是研究领域的热点问题［15］。高频关键词在一定程度上能反映文章的主题，因此本文利用DDA分析软件对Web of Science核心数据可检索到的15736篇文献进行统计分析。为了避免关键词统计中存在同义的关键词以及检索词等问题而影响研究热点的分析结果，本文采取了以下处理方式：首先删除无异于研究的泛义词，如“Differentiation”“Fabrication”等；其次删除作为检索词出现的关键词，如“3D Printing”“3D Bioprinting”等；然后合并同义的关键词，最后选取词频大于100次的关键词作图（图8）。

从图8全球3D生物打印技术的研究热点中可以看出，目前3D打印技术的关键词可以分为四类：第一类是关于组织工程的应用，如支架、骨等；第二类是3D生物打印成品的性能研究，如机械性能、微孔结构等；第三类是3D生物打印技术，如立体光刻、计算机辅助设计等；第四类是3D生物打印材料研究，如水凝胶、纳米材料等。其中，关于组织工程的应用研究占据主要地位。

图8 全球生物打印技术的研究热点时间发展图Fig.8 Time Development Chart of Research Hotspots in Global Bioprinting Technology

从表5中可以看到，出现频次最高的关键词是“机械性能”，然后是“支架”“骨”“组织”这3个关键词，这四个关键词数量频次大于800，已经远远超过其他关键词，这说明3D生物打印已经被广泛地应用于组织工程中，尤其是在机械性能要求高的骨科领域。同时，从其余的高频关键词可以发现，3D生物打印技术的研究热点主要集中模型的构建、细胞打印、打印所需的生物材料等。

表5 全球3D生物打印技术的高频关键词（前20）Tab.5 High-Frequency Keywords of Global 3D Bioprinting Technology（Top 20）

从研究热点发展演化来看，2013年之前该领域的研究主要集中在立体光刻技术和快速成型方面，2013—2017年期间组织工程和支架等关键词研究占据主流，2017年之后出现了水凝胶、机械性能等材料学研究热点。目前，生物材料、打印设备以及模型构建仍是限制3D生物打印技术进一步发展和应用的主要因素［16］，在这些方面的研究仍需不断加强。

与全球研究热点略有不同的是，中国在3D生物打印技术的高频关键词主要涉及支架、机械性能、体外和设计等（表6），全球研究热点的骨和组织工程也紧随其后，但是在立体光刻方面仍有缺失。如图9所示，中国在3D生物打印技术的研究热点与国际整体情况相似，在支架、骨等组织工程方面，在机械性能、微孔结构等性能研究方面，在水凝胶、纳米材料等生物打印材料方面的研究较为广泛，但是在3D生物打印技术，如立体光刻、计算机辅助设计、打印模型等方面的研究较少，仍需不断拓展。

表6 中国3D生物打印技术的高频关键词（前20）Tab.6 High-Frequency Keywords of China's 3D Bioprinting Technology（Top 20）

图9 中国3D生物打印技术的研究热点图Fig.9 Research Hotspot Map of China's 3D Bioprinting Technology

3 结论与讨论

3D生物打印技术研究态势分析能够准确洞察3D生物打印行业发展趋势、全面认识全球和我国3D生物打印发展历程，对于深度理解我国3D生物打印技术行业发展现状和存在的问题具有重要的现实意义，对于指导我国3D生物打印技术行业高质量和高水平发展具有重要的指导意义。本文以Web of ScienceTM核心合集数据库为数据源，对全球3D生物打印技术领域的发文量进行收集整理，在研究该领域技术整体发展态势的基础上，利用文献计量学方法可视化分析3D生物打印技术发展态势和研究热点。综上分析，3D生物打印技术正处于蓬勃发展阶段，在医学领域的应用随着技术的发展越来越广泛。其中支架已经成为3D生物打印技术的重要研究热点之一，开发出生物相容性好、能促进细胞黏附和生长，以及用于药物可控释放的支架成为新的研究高地。

进入21世纪以来，我国对3D生物打印技术和产业的发展支持力度不断增大，3D生物打印技术成为我国重点支持和发展的新兴战略产业之一。2015年国务院印发的《中国制造2025》中提出，推动我国3D打印等领域取得新突破，实现我国生物3D打印等新技术的突破和应用。2017年国家又出台了《增材制造（3D打印）产业发展行动计划（2017—2020年）》《增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018—2020年）》等多项对3D打印的支持性政策。在政策的鼓励和引导下，我国3D打印技术和产业得到迅速发展，3D生物打印技术整体研究处于国际先进水平。但与美国等先进国家相比，我国的3D生物打印技术研究水平还有待进一步提升，主要体现在文献被引频次较低、发表高引用频次论文的作者和机构较少、国际合作程度有待提升，说明我国在该领域的基础研究影响力不足，缺乏重大原创性与前瞻性的学术成果和顶尖科研团队。因此，我国应持续加大研发投入，鼓励开展重大基础和前沿科学研究，深化国际交流合作，培育和引进一批国际顶尖人才和团队，推动我国3D生物打印技术和产业的发展。

致谢 在论文研究撰写过程中，上海大学机电工程与自动化学院刘媛媛教授对文稿提出了宝贵的意见和建议，特此致谢。

数据可用性声明

支撑本研究的科学数据已在中国科学院科学数据银行（Science Data Bank）ScienceDB平台公开发布，访问地址为 http：//www.doi.org/10.11922/sciencedb.j00053.00005。