简化枸橼酸抗凝血液透析治疗方案在高出血风险患者血液透析中的应用

张少岩 李月红 杨画 王炜 武向兰

探寻高出血风险的血液透析(HD)患者安全、有效、简捷的抗凝治疗方案一直是透析医护人员关注的重点。局部枸橼酸抗凝(RCA)作为一种非全身抗凝方式，其出血风险小，在床旁肾脏替代治疗中的有效性和安全性已得到证实，在高出血风险患者的HD中也被推荐使用[1]。RCA-HD治疗方案因其流程复杂、临床缺少无钙透析液等原因在HD中应用受限，目前国内外尚缺乏规范的简化RCA-HD治疗方案。本研究采用简化RCA-HD治疗方案，使用低钙透析液，无需静脉补充钙剂，通过监测透析2 h滤器后游离钙离子浓度调节枸橼酸钠输注速度，透析单次治疗时间为4 h，探讨其安全性、有效性、可操作性和透析充分性。

对象与方法

1.对象：2017年3月～2018年8月于我院HD中心进行简化RCA-HD治疗方案抗凝的高出血风险透析患者64例，其中男42例，女22例，年龄23～89岁，平均年龄(58.3±19.1)岁，透析时间0～6个月，干体重41.4～98.1 kg，平均干体重(62.7±4.7)kg。纳入标准：存在活动性出血或有出血倾向、围手术期、有创操作、手术前后、血小板水平低(<60×109/L)、有凝血功能障碍、便隐血阳性且血红蛋白下降、肝硬化等不宜使用肝素抗凝的透析患者。排除标准：血流量<150 ml/min、严重肝功能障碍、恶性肿瘤、不可逆的低氧血症[氧分压(PO2)≤60 mmHg]及严重低血压(血压≤90/60 mmHg)患者。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般临床资料：收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、透析时间、干体重、透析通路及原发疾病类型、高出血风险原因。

(2)简化RCA-HD治疗方案：使用费森尤斯4008S透析机和NIPPRO-150G透析器对患者进行HD，单次治疗的时间为4 h，根据患者的干体重和水肿情况确定超滤量，血流量为150 ml/min，使用1.25 mmol/L含钙透析液，流量为300 ml/min，根据透析前血清游离钙水平，采用4%枸橼酸钠抗凝剂以300～375 ml/h(血流速度的2.0～2.5倍)由管路动脉端泵入体外循环，通过血气检测仪测定透析2 h滤器后血游离钙(2 h游离钙)水平，根据钙离子浓度以10～20 ml/h为单位调整枸橼酸钠抗凝剂速度，使透析2 h游离钙水平保持在0.8～1.0 mmol/L。抽血位置分别为动、静脉端的采血口，抽血时只暂停超滤，其余透析参数不变。收集患者透析治疗中的临床资料，包括动脉端泵入体外循环的枸橼酸钠量、透析中血压、管路动静脉压、跨膜压及透析前(0 h)、透析2 h、透析4 h游离钙水平、透析器凝血分级及发生不良事件情况(包括低钙血症、酸碱失衡、透析中断、滤器凝血和失血等)、透析前及透析后的血红蛋白、白蛋白、血磷、血钾、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。管路及透析器凝血情况分4级，凝血0～Ⅱ级为抗凝有效[2]。透析过程中记录透析时间，计算完成预定4 h透析治疗的比例，记录透析管路及透析器凝血状况，观察抗凝有效性。

结 果

1.患者一般临床资料：64例患者中透析通路为动静脉内瘘32例，半永久中心静脉置管8例，临时中心静脉置管24例。原发疾病包括慢性肾小球肾炎22例、糖尿病肾病14例、高血压肾病8例、多囊肾4例。高出血风险原因分别为近期出血14例(包括6例活动性出血)、围手术期27例、有创操作前后16例、肝素诱导的血小板减少症(HIT)1例，其余为评估出血风险高危HAS-BLED评分≥3分)的患者(合并腹主动脉瘤、多发性骨髓瘤或凝血功能较差等)。

2.患者透析治疗的相关指标及不良反应发生情况：患者0 h游离钙水平为(1.15±0.32)mmol/L，透析2 h游离钙水平为(0.77±0.04)mmol/L，透析4 h游离钙水平为(0.80±0.09)mmol/L。动脉端泵入体外循环的枸橼酸钠量为(350.1±14.0)ml/h，KT/V为0.94±0.02。透析中患者收缩压为(167.0±22.6)mmHg，舒张压为(94.5±7.8)mmHg。透析机显示静脉压为(28.5±40.3)mmHg，动脉压为(-20.5±26.2)mmHg，跨膜压为(-11.0±62.2)mmHg。患者透析过程中均未出现口周麻木、肌肉抽搐、血压下降和心律失常等不适，治疗后24 h内无新发出血事件或原有出血加重情况。

3.影响枸橼酸用量的相关性分析：Pearson相关分析结果显示，枸橼酸用量与性别(r=-1.816)、干体重(r=0.204)、Hb(r=0.008)、PLT(r=0.153)、血肌酐(r=-0.088)、0 h游离钙(r=-0.547)均无明显相关性(P>0.05)，与2 h游离钙呈负性相关(r=-0.228，P<0.05)。

4.透析过程中凝血情况：所有患者通过简化RCA-HD共行400例次HD治疗，396例次完成预定4 h透析治疗抗凝治疗，总有效率为99%(396/400)，发生Ⅲ级凝血4例，透析3小时30分终止下机，占1%(4/400)。

5.简化RCA-HD治疗前后患者血红蛋白、电解质、肾功能及凝血功能相关指标比较：简化RCA-HD治疗前、后患者血红蛋白、白蛋白、游离钙、血磷、血钾、HCO3-、血肌酐、尿素、KT/V、血小板计数、PT、APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

讨 论

RCA通过与血液中游离钙离子结合，阻断凝血级联反应，抑制凝血酶形成，实现体外抗凝[3]，枸橼酸与钙形成的复合物半衰期为2～3 min，是一种安全的局部抗凝剂[4]。有研究表明，枸橼酸钠除有抗凝作用外，还以浓度依赖性方式影响血小板和白细胞的活化和粘附，在一定范围内可改善生物相容性，并能减少HD诱导的炎症反应[5-6]。已有研究证实RCA在不同血液净化方式包括HD、血液透析滤过(HDF)和连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)中的良好抗凝效果和安全性[7-8]。枸橼酸与透析液中钙离子螯合，部分经血液透析清除。RCA作为一种理想的抗凝方式，被2012年肾脏疾病改善全球预后临床实践指南(KDIGO)建议为危重患者的首选抗凝方式[1]，是急性肾损伤、成人和儿童CRRT的标准抗凝剂。

表1 简化RCA-HD治疗前后患者血红蛋白、电解质、肾功能及凝血功能相关指标比较

传统RCA方案繁琐，限制了其临床应用，尤其在基层医院未能广泛开展。美国一项关于CRRT简化抗凝方案的研究中使用2.2%的枸橼酸和含有1.5 mmol/L钙离子透析液时，不需要静脉补充钙剂[9]，未出现出血事件、低钙血症和枸橼酸中毒，避免了静脉补充钙需要置入外周静脉导管或中央静脉导管的弊端[10]。带枸橼酸模块的CRRT机使用自动算法调整钙离子浓度，通过优化补充钙剂方法达到简化抗凝方案的目的[11]。

有关简化RCA-HD治疗方案的研究较少。一项关于RCA-HD治疗方案安全性和可行性的研究中使用无钙无镁的透析液，通过钙/镁再注射补充，该RCA-HD治疗方案保证了危重患者的HD疗程[12]。国内有研究采用含有1.25 mmol/L钙离子的透析液，分别在透析器前及静脉壶前输注4%枸橼酸钠，无需静脉补充钙剂，提高了抗凝效率[13]。RCA在有肝素使用禁忌症的患者中发挥了重要作用，甚至可能替代肝素成为HD患者的主要抗凝方式[6]，研究如何简化其抗凝方案可以更好地推广RCA-HD的应用，具有重要意义。RCA标准抗凝方案需要静脉补充钙剂及频繁抽血，枸橼酸用量大，治疗费用较高。本研究中简化了RCA-HD治疗方案，通过血液透析管路的动脉端输入枸橼酸抗凝剂，采用1.25 mmol/L钙透析液，通过成比例减少血流量、透析液流量及监测透析2 h滤器后钙离子浓度调节枸橼酸钠输注速度，无需静脉端补充钙剂及滤器前后多次输注枸橼酸即可达到充分抗凝、维持正常透析4 h的目的。相对其他方案，此方案操作简单，更易于推广。本研究HD治疗中血流量为150 ml/min，使用1.25 mmol/L含钙透析液，流速为300 ml/min，枸橼酸钠抗凝剂用量为(350.0±14.1)ml/h，即可维持透析2 h滤器后游离钙水平为(0.77±0.04)mmol/L，达到抗凝效果，枸橼酸用量与2 h游离钙水平呈负相关，完成4 h透析的抗凝有效率为99%，仅1%(4例次)在透析3.5 h发生Ⅲ级凝血，透析终止提前下机。KT/V为0.94±0.02，基本满足透析充分性要求。透析过程中患者无低钙血症、高钠血症、心律失常等不良事件发生，所有患者治疗后24 h内无新发出血事件或原有出血加重。简化RCA-HD治疗前、后患者凝血及其他指标比较差异无统计学意义，证明简化RCA方案在高出血风险患者HD治疗中具有有效性和安全性，值得临床推广。

本研究的抗凝过程中枸橼酸用量根据透析2 h时滤器后血游离钙进行调整，与干体重无明显相关性，如何能更精准调整、同时保障透析充分性还需进一步临床随机对照试验探讨。