2 926例2型糖尿病患者社区综合干预9年心血管风险的变化

张雪莲，袁申元*，万钢，袁明霞，杨光燃，傅汉菁，朱良湘 BCDS课题组

我国与很多发达国家一样，随着经济的增长，随之出现非传染性疾病的显著增长，糖尿病尤为突出。流行病学研究显示全世界2型糖尿病的发病率显著增长，导致个人和健康保障体系的负担随之增加。糖尿病产生的巨大社会、经济和健康问题主要源于其大血管和微血管并发症［1］。2型糖尿病与心脑血管疾病（CVD）密切相关［2］。CVD在世界范围普遍流行，面对日益增多的心血管事件高发人群，采取干预措施及治疗很有必要。尽管存在回访率低或缺乏失访人员信息等问题，SATTERFIELD等［3］仍强调设计缜密的社区糖尿病研究是非常必要的。本研究立足于北京社区糖尿病研究（BCDS），旨在观察北京2型糖尿病患者社区长期综合干预前后心血管风险的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象 BCDS的试验设计、研究方法和研究人群已在文献［4］中报道。本研究为前瞻性研究，观察北京社区糖尿病人群血管并发症的发生情况。研究人群：居住在北京15个社区的2型糖尿病患者，年龄20～80岁，入组时间为2008年8月—2009年7月。纳入标准：（1）符合WHO的2型糖尿病诊断标准［5］；（2）在调研社区居住5年以上；（3）自愿参与本研究。排除标准：（1）依从性差、存在严重活动障碍不能按期参加随访者；（2）伴严重肝、肾功能不全者；（3）伴严重神经、精神疾病者，1型糖尿病、泌尿系感染、血尿、严重残疾、肝功能衰竭、肾功能衰竭、精神分裂症、痛风或发热；（4）具有明确的糖尿病微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病）者。北京同仁医院医学伦理委员会批准此研究方案（TRECKY2015-011），同时所有参与者签署知情同意书。

1.2 观察指标收集 由经过培训的医务工作者应用标准化问卷采集入选人群的基线信息，包括社会人口学指标，如年龄、性别、糖尿病病程、吸烟。空腹状态测量身高、体质量、腰围和颈围。体质指数（BMI）=体质量／身高2。以双侧肋弓下缘至髂前上棘连线的中点测定腰围。颈围测量：被检查者清醒垂直端坐位，平视前方，平静呼吸，紧贴其喉结上缘用软尺测量颈部周径。所有受试者均测量收缩压和舒张压。采集晨起空腹肘静脉血，分别检测空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肝肾功能。糖化血红蛋白（HbA1c）测定：采用VARIANT高压液相仪每3个月进行测定。尿液检测：每3个月收集8 h尿液标本，采用DPC公司IMMULITE仪器检测尿微量白蛋白。所有受试者均进行十二导联心电图检测，具有心绞痛症状和或平板运动试验ST段压低＞0.1 mV者纳入本研究。所有患者均进行眼底检查，由眼科专业医生进行眼底照相。

1.3 随访和终点事件确定 随访开始时间为入组时间，随访截至2017年12月。终点事件定义为随访管理期间发生的有临床症状、影像学检查、实验室检测等证据支持的事件［6］，包括：（1）任何疾病导致的全因死亡；（2）心脑血管并发症，包括脑卒中（脑梗死、脑出血，不包括腔隙性脑梗死）、急性心肌梗死；（3）心血管事件，包括心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉支架、不稳定型心绞痛、心力衰竭住院治疗；（4）脑血管事件，包括脑卒中（脑梗死、脑出血，不包括腔隙性脑梗死）、其他脑血管疾病（一过性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血）；（5）肾病事件，新出现的微量白蛋白尿〔尿白蛋白排泄率（UAER）≥20 μg/min〕、血肌酐加倍、透析治疗；（6）眼底事件，包括糖尿病视网膜病变、眼底激光光凝治疗、玻璃体切割术。以上终点事件均要以患者或家属提供的死亡证明、病历、诊断证明、化验及检查报告等为证据，并留存照片上传至数据中心接受核查。CVD事件定义为首次发生非致死性或致死性的心血管事件，其中包括心肌梗死、猝死、卒中。首次发生的CVD事件通过心电图和既往病史共同确定；另外，依据心电图Minnesota编码进行心肌梗死的临床诊断。

1.4 相关定义及分组 超重定义为BMI＞24 kg/m2，中心性肥胖定义为男性腰围＞85 cm和女性腰围＞80 cm［7］。高血压诊断依据包括自述服用抗高血压药物和/或收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg［7］。CVD包括患者自述冠心病、心肌梗死、心绞痛、脑血管疾病或具有其他CVD临床指征。脑血管疾病包括明确脑缺血或卒中。经典FRS评分（Framingham risk scores，FRS）已成为全世界应用最广泛的心血管疾病风险评估工具，可预测10年CVD发生风险，并把10年冠状动脉疾病事件风险分为低危（＜10%）、中危（10%～20%）、高危（＞20%）3个等级。本研究应用改良的FRS评分（I-FRS），其是在经典FRS评分基础上加入HbA1c因素（HbA1c≤7.0%=0，7.0%＜HbA1c≤ 7.9%=1，8.0% ≤ HbA1c≤ 8.9%=2，HbA1c≥9.0%=3）［8］。2 926例成年2型糖尿病患者纳入本研究，研究人群分为无并发症、高血压及CVD的单纯糖尿病组（DM组），合并高血压组（HTN组）及合并心血管疾病组（CVD组）。同时按I-FRS将上述3组人群进一步分为低危组（I-FRS＜10%）、中危组（10%≤I-FRS≤20%）及高危组（I-FRS＞20%）。

参与BCDS研究患者均进行生活方式干预和药物治疗，旨在改善高血糖、高血压、血脂异常和微量白蛋白尿，同时包括应用阿司匹林抗血小板治疗。根据《中国2型糖尿病防治指南2010》，各代谢指标的达标标准为：（1）血糖达标，HbA1c＜7.0%；（2）血压达标，收缩压＜130 mm Hg且舒张压＜80 mm Hg；（3）血脂达标，选择2型糖尿病患者首要需关注的指标LDL-C，未合并冠心病者＜2.6 mmol/L，合并冠心病者＜1.8 mmol/L；（4）联合达标，以上各项指标均达标［9］。

1.5 质量控制 为了对15个社区进行标准化，所有社区中心工作人员需进行专业培训，并有督查人员负责临床和实验室检查的核查。经过培训的人员应用标准化问卷采集所有病史、社会史和患者症状。

1.6 统计学方法 采用EpiData 3.0软件建立BCDS专用数据库。使用SAS 9.2软件进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；正态分布的计量资料以（±s）表示，同组基线和随访后比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；采用Cox回归模型分析终点事件的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义，多重比较进行校正Ⅰ类误差，以P＜0.05/3=0.017为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 2 926例患者纳入此项研究。DM组824例，其中男362例，女462例，平均年龄（59.1±11.0） 岁， 中 位 病 程〔3.25（9.67）〕 年；HTN组1 267例，其中男444例，女823例，平均年龄（64.0±10.0）岁，中位病程〔3.58（8.33）〕年；CVD组835例，其中男349例，女486例，平均年龄（67.7±8.8）岁，中位病程〔4.75（10.42）〕年。三组性别（χ2=15.94，P＜0.001）、年龄（F=174.91，P＜0.001）、病程（H=3.54，P＜0.001）比较，差异有统计学意义。

2.2 I-FRS低危组中DM组、HTN组和CVD组不同时间点临床指标比较 基线时，三组颈围、血压比较，差异有统计学意义（P＜0.05），进一步两两比较结果显示CVD组颈围高于DM组和HTN组，HTN组和CVD组血压高于DM组（P＜0.05）。随访结束时，三组所有指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。随访结束后DM组颈围、舒张压水平低于基线时，收缩压高于基线时，HTN组舒张压低于基线时（P＜0.05，见表1）。

2.3 I-FRS中危组中DM组、HTN组和CVD组不同时间点临床指标比较 基线时，三组年龄、性别、糖尿病病程、BMI、腰围、颈围、收缩压、舒张压、吸烟情况、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、I-FRS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果显示CVD组年龄、男性占比、糖尿病病程均高于DM组及HTN组，TC、HDL-C、LDL-C均低于DM组及HTN组（P＜0.05或P＜0.017）；CVD组及 HTN组BMI、腰围、颈围、I-FRS均高于DM组，FPG、HbA1c均低于DM组（P＜0.05）；HTN组年龄、收缩压、舒张压均高于DM组，吸烟率、TC、LDL-C均低于DM组（P＜0.05或P＜0.017）；CVD组舒张压低于HTN组（P＜0.05）。随访结束后，三组BMI、腰围、I-FRS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果显示HTN组与CVD组BMI、腰围、I-FRS均高于DM组，CVD组I-FRS高于HTN组（P＜0.05）。随访结束后DM组、HTN组及CVD组舒张压、TC、LDL-C、I-FRS均低于基线时，DM组与HTN组BMI均低于基线时，HTN组、CVD组收缩压均低于基线时，DM组收缩压高于基线时，DM组FPG、HbA1c、HDL-C均低于基线时，CVD组TG低于基线时（P＜0.05，见表2）。

2.4 I-FRS高危组中DM组、HTN组和CVD组不同时间点临床指标比较 基线时，三组年龄、性别、收缩压、FPG、HbA1c、TC、LDL-C比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较结果显示CVD组年龄高于DM组和HTN组，FPG低于DM组和HTN组（P＜0.05）；HTN组与CVD组收缩压高于DM组，HbA1c、TC、LDL-C低于DM组（P＜0.05）；HTN组男性占比高于DM组和CVD组（P＜0.017）；HTN组FPG低于DM组（P＜0.05）。随访结束时DM组、HTN组及CVD组I-FRS均低于基线时，DM组和HTN组HbA1c、TC均低于基线时，HTN组与CVD组收缩压、舒张压、FPG、TG、LDL-C均低于基线时，HTN组HDL-C低于基线时（P＜0.05或P＜0.017，见表 3）。

2.5 各组干预前后I-FRS比较 9年随访结束，DM组、HTN组及CVD组患者的I-FRS均较基线时降低，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.6 各组终点事件发生率比较 随访9年，共有821例（25.15%）发生终点事件，其中死亡143例（4.38%）。三组累计全因死亡、CVD事件、心血管疾病、脑血管疾病发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步两两比较结果显示CVD组及HTN组累计全因死亡、CVD事件、心血管疾病发生率高于DM组（P＜0.017）；CVD组累计全因死亡、CVD事件发生率高于HTN组（P＜0.017），CVD组脑血管事件发生率高于DM组和HTN组（P＜0.017，见表5）。

2.7 2型糖尿病终点事件发生情况影响因素的Cox回归分析 以是否发生终点事件为因变量（赋值：否=0，是=1），以糖尿病人群是否合并高血压、是否曾患心脑血管疾病分组为自变量（赋值：DM组=0，HTN组=1，CVD组=2）进行Cox回归分析，结果显示校正年龄及性别（赋值：年龄以实际值纳入；性别男=0，女=1）的影响后，HTN组及CVD组的发生终点事件的风险分别为DM组患者的1.542、1.923倍（P＜0.05，见表6）。

3 讨论

2型糖尿病发病率在中国呈快速增长态势，该疾病已逐渐成为主要的社会健康问题。糖尿病、高血压和血脂异常等被认为是心血管疾病的预测因子，并成为糖尿病患者死亡的主要原因［10］，但病理生理机制尚不清楚。在糖尿病管理中临床医生关注两大关键环节：一是控制血糖达标，二是综合管理心血管危险因素，并关注糖尿病并发症及致死率的影响。

本研究基于社区-三级甲等医院综合管理的社区2型糖尿病人群，纵向随访9年。所有患者遵循《中国2型糖尿病防治指南》进行综合管理［9］。三级甲等医院内分泌科教授定期到社区会诊是本研究管理中的特色。经过系统培训的全科医生在内分泌科教授指导下定期随访患者，使得多因素干预得到了有效的实施。制定的个性化治疗方案有助于提高患者的依从性，降低脱落率［10］。

表1 北京社区糖尿病研究I-FRS低危组中DM组、HTN组和CVD组基线（2008年）及随访结束时（2017年）的临床指标比较Table 1 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017） demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with low 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表2 北京社区糖尿病研究I-FRS中危组中DM组、HTN组和CVD组基线（2008年）及随访结束时（2017年）的临床指标比较Table 2 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017） demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with medium 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表3 北京社区糖尿病研究I-FRS高危组中DM组、HTN组和CVD组基线（2008年）及随访结束时（2017年）的临床指标比较Table 3 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）demographic and clinical characteristics in type 2 diabetics living in the community of Beijing with high 10-year CVD risk estimated by I-FRS by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表4 DM组、HTN组和CVD组基线时及随访结束时I-FRS比较（±s，分）Table 4 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）10-year CVD risk estimated by mFRS in type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表4 DM组、HTN组和CVD组基线时及随访结束时I-FRS比较（±s，分）Table 4 Baseline（2008） and the final 9-year follow-up（as of December 2017）10-year CVD risk estimated by mFRS in type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

组别 例数 I-FRS（2008年）I-FRS（2017年） t值 P值DM组 930 12.12±3.72 11.96±3.38 10.20 ＜0.001 HTN组 1 397 15.34±3.72 14.20±3.77 18.32 ＜0.001 CVD组 937 15.94±3.25 14.87±3.28 12.77 ＜0.001

表5 随访9年DM组、HTN组和CVD组终点事件发生率〔n（%）〕Table 5 The incidence of endpoint events during the 9-year follow-up among type 2 diabetics living in the community of Beijing by the prevalence of complications（no，hypertension and CVD）

表6 2型糖尿病终点事件发生情况影响因素的Cox回归分析Table 6 Cox regression analysis of factors influencing the incidence of CVD endpoint events in type 2 diabetics living in the community of Beijing

心血管疾病危险因子对大血管并发症的疾病谱具有不同的影响［11］，如高血压与卒中密切相关。本研究2 926例2型糖尿病患者被分为DM组、HTN组及CVD组。观察本研究患者的特点，发现I-FRS中危组，糖尿病合并CVD患者常为年老、病程长者；I-FRS高危组糖尿病合并CVD患者常为收缩压与舒张压水平较高者。I-FRS中危组，CVD组、HTN组及DM组I-FRS在基线及随访结束时比较均有差异，提示与CVD低风险的糖尿病人群相比，应当更加重视CVD中、高危险人群糖尿病的综合管理，因为这部分人群的代谢指标异常尤为显著。

生活方式的影响因素包括饮食习惯、吸烟和肥胖，上述因素均与心血管疾病的危险因素及心血管疾病密切相关［12］。研究表明体质量的改变是解释糖尿病发生率的机制之一［13］。糖尿病患者常常合并肥胖。本研究中，基线时，在I-FRS中危组中，CVD组及HTN组BMI、腰围明显高于DM组。经过9年干预后，可看到类似结果。然而在I-FRS低危组，基线及随访结束时BMI、腰围在上述三组间未见明显差异。提示应更为关注I-FRS中危组人群的体质量干预，因为这部分人群的体质量改善较为困难。进一步分析应当明确体质量变化的同时是否出现体质分布的改变，后者的单一改变可能不会出现体质量的变化。颈围作为反映上身脂肪堆积程度的指标，常常被用于预测2型糖尿病中心性肥胖和代谢异常［14］。BCDS研究中，在I-FRS低危组及中危组，糖尿病合并CVD患者基线时颈围较DM组升高，这种关联对心血管疾病产生的病理机制或有些许提示，并值得进一步研究。

在本研究中，基线时，I-FRS中、高危组中，CVD组及HTN组的FPG、HbA1c、TC、LDL-C低于DM组，这与以往的随访研究（STENO-2研究［15］）略有不同，可能源于CVD组及HTN组人群已经强化管理的心血管危险因素有关。上述结果同时带来一些警示，在无合并症的糖尿病人群，如果I-FRS为中、高危组，这些患者常常存在多项代谢指标的异常，因此不能仅仅因为无合并症而忽视这部分人群的综合管理。另外，本研究中I-FRS低危人群中，基线及随访结束时CVD组、HTN组及DM组间血糖、血脂水平未见明显差异，提示这部分人群的心血管风险更多源于代谢指标的控制，而非完全依赖于既往合并症的影响。能在中国进行大样本的社区人群研究，尤其是长期观察糖尿病患者的心血管危险因素的变化弥足珍贵。在随访结束时，DM组、HTN组和CVD组血压、血糖和血脂均有改善。

BCDS旨在探讨2型糖尿病不同心血管风险人群的CVD事件发生异同，这种随访不仅在个体中观察，更多的是在不同组别进行观察。因此，研究将患者分为DM组、HTN组及CVD组。本研究中，CVD组及HTN组的累计全因死亡、CVD事件明显高于DM组。多因素分析结果显示考虑年龄、性别因素的影响，CVD组及HTN组终点事件的发生率高于DM组。9年随访结束时，CVD组、HTN组及DM组I-FRS均较基线时有下降，提示本研究的综合干预措施获得成效。观察发现I-FRS中、高危组2型糖尿病患者随访结束时I-FRS均有下降。有理由相信随访时间越长，干预的效果将会愈发凸显。本研究人群心血管风险的变化可以通过两种机制进行诠释：首先，干预措施可能带来社区诊疗机构在预防护理和健康提升方面的影响，这种影响在非干预时段同样发挥效力；其次，综合因素管理可能导致多种代谢记忆效应。

本研究基于特定人群开展的随访研究，因而呈现一些局限性。本研究对公众健康问题具有一定的贡献，但仍有一些问题尚待解决，如糖尿病社区管理在减少糖尿病并发症如心肌梗死、卒中和死亡率方面的获益程度亦待深入研究。由于本研究中I-FRS低危组及高危组人群例数有限，人群主体为I-FRS中危组，因此I-FRS中危组中CVD组、HTN组与DM组的数据更值得借鉴。尽管存在上述局限，本研究现有的数据分析已具一定的说服力。本研究纳入的是不同民族的大样本北京社区糖尿病人群，具备细化的临床资料，并在纵向随访中观察了糖尿病人群高血压和心血管疾病的进展，对发达国家及发展中国家倡导心血管风险评估提供了理论依据。

总之，本研究结果显示，忽略营养状况与文化背景的差异，中国社区糖尿病人群特点与以往其他报道类似。社区糖尿病合并CVD患者预后较差，综合干预CVD危险因素具有重要意义。应积极关注并干预I-FRS较高的糖尿病人群，即便是单纯糖尿病人群，从而实现个体化评估。CVD危险因素的评估将有助于社区糖尿病的细化管理，从而减少糖尿病患者心血管事件的发生。

志谢:感谢参加北京社区糖尿病研究（BCDS）的参与者和全科医生。

北京社区糖尿病研究（BCDS）的参与者和全科医生名单:潘素芳（首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科）；谢荣荣（首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科）；吕玉洁（朝阳区崔各庄社区卫生服务中心）；张建东（朝阳区劲松社区卫生服务中心）；李玉玲（西城区新街口社区卫生服务中心）；杜雪平（西城区月坛社区卫生服务中心）；季宇（北京航天总医院东高地社区卫生服务中心）；谷晓宁（中央民族大学社区卫生服务中心）；李月（北京航天中心医院永定路社区卫生服务中心）；崔学利（朝阳区三里屯社区卫生服务中心）；苗杰（朝阳区东风社区卫生服务中心）；陈玉洁（海淀区四季青社区卫生服务中心）；王自明（朝阳区将台社区卫生服务中心）；朱庆生（朝阳区八里庄社区卫生服务中心）；高迎（崇文区第一人民医院附属永外社区卫生服务中心）；柳德元（朝阳区左家庄社区卫生服务中心）；王益品（丰台区马家堡社区卫生服务中心）。

作者贡献:张雪莲负责文章的构思与设计、数据整理、结果分析与解释、论文撰写与修订，并负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；袁申元负责研究的设计、实施与可行性分析；万钢进行数据收集、统计学处理；袁明霞、杨光燃、傅汉菁、朱良湘参与研究的实施、随访管理及数据收集。

本文无利益冲突。