天麻醒脑胶囊治疗轻中度血管性痴呆(肝肾不足、肝风上扰证)的随机、双盲、平行对照、多中心临床研究

陈 维，胡璘媛，林亚明

(云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021)

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)具有较高的发病率，在所有导致痴呆的疾病中居第二位，仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)。中国是脑血管病的高发国家，VaD的发病率远高于欧美国家。一项流行病学的研究显示，在欧美国家老年性痴呆患者中VaD仅占30%，而在中国其比例高达60%。VaD患者的认知功能呈波动性和(或)阶梯式恶化，日常生活能力(activity of daily living，ADL)受到严重影响。在临床研究中，有学者提出VaD比AD更有预防和治疗价值。目前西医治疗本病以改善临床症状、延缓疾病为主，常采用胆碱酯酶抑制剂、神经保护剂、钙离子拮抗剂等进行治疗。其中多哌奈齐可改善轻中度VaD患者的认知功能，但对生活能力的疗效不肯定，美金刚和尼莫地平对脑小血管病导致的痴呆效果较好，临床应用存在局限性，其他一些药物如利斯的明、加兰他敏可能存在胃肠道反应。因此，寻找一种新的有效治疗VaD的方法十分重要。

中医学认为VaD属“呆病”“文痴”“健忘”等范畴，目前中医药在VaD治疗中具有一定的优势，中医治疗本病多从肝肾亏虚、痰瘀、浊毒等方面立论。本研究采用随机、双盲、平行对照、多中心临床试验的研究方法评价天麻醒脑胶囊治疗VaD的临床疗效和安全性，其结果如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 VaD诊断标准 参照《精神疾病诊断与统计手册》第四版和美国国立神经病与卒中研究所/瑞士神经科学国际协会的标准拟定。

1.1.2 中医辨证标准 参照田金洲等制定的VaD辨证量表(the scale for the differentiation of syndromes of vascular dementia，SDSVD)中各证侯相关因素，拟定VaD肝肾不足、肝风上扰证诊断标准，针对神情、面部、头部、耳部、口目、肢体、舌象7个方面进行辨证及诊断。单一证候中各个症状分值相加即为该证候的总分。总分≥7分即可诊断为肝肾不足、肝风上扰证(7～14分为轻度，15～22分为中度，≥23分为重度)。

1.2 纳入标准 ①符合VaD诊断标准；②符合中医辨证标准；③年龄为45～80岁；④SDSVD得分≥7分；⑤简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)得分为14～26分(初中以上文化人群MMSE≥27分为正常，21～26分为轻度异常，14～20分为中度异常)；⑥有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试；⑦初中以上文化程度，既往能阅读简单的文章和书写简单的句子；⑧有稳定的照料者；⑨签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①已诊断为其他原因引起的痴呆，如AD、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、正常压力脑积水；②脑出血后脑水肿吸收前或蛛网膜下腔出血急性期；③抑郁患者汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale， HAMD)>17分或其他精神障碍，有酗酒或精神类物质滥用史；④心血管疾病控制不良，如严重心律失常，参加试验前3个月内发生过心肌梗死，或心功能3～4级、收缩压≤90 mmHg或≥180 mmHg，或患有严重的哮喘和慢性阻塞性肺病、严重的消化不良、胃肠道梗阻、胃或十二指肠溃疡等，或血糖未控制，或患有青光眼；⑤严重肝、肾功能异常；⑥近1个月内有服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚、尼莫地平史，48 h内服用过拟交感药、抗组胺药、抗焦虑药、安定类药；72 h内服用过抗精神病药；⑦已知对本试验任一种药物有过敏史；⑧有严重的神经功能缺损以至于不能完成相关检查，如便利手偏瘫、各种失语、视听障碍，或有癫痫史、重症肌无力；⑨3个月内正在参加其他临床试验。

1.4 伦理审查 依据《赫尔辛基宣言》和中国有关临床试验研究规范、法规相关规定，在临床研究开始之前，试验方案获得伦理委员会批准(批准号：ECPJ-BDY-2012-48)。

1.5 一般资料 本研究收集2012年12月至2014年7月北京中医药大学东直门医院等12家医院180例患者，按照3∶1的比例，随机分为试验组和对照组，其中试验组135例，对照组45例。试验组男75例，女60例；平均年龄(64.75±8.51)岁；平均病程(13.34±11.80)个月；有既往药物治疗史者25例，患有其他疾病史77例。对照组男28例，女17例；平均年龄(66.74±7.74)岁；平均病程(15.05±11.14)个月；有既往药物治疗史者7例，患有其他疾病史23例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(性别：

χ

=0.613，

P

=0.434；年龄：

t

=-1.390，

P

=0.168，病程：

t

=-0.830，

P

=0.406；既往药物治疗史：

χ

=0.203，

P

=0.653；其他疾病：

χ

=0.480，

P

=0.488)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 两组患者入组后，有合并症者均给予对症治疗，如控制血压、血糖、血脂，改善其他合并症等。试验组：口服天麻醒脑胶囊(规格：每粒0.4 g；云南永孜堂制药有限公司生产；国药准字：Z20027062；批号：20121013；有效期：2014年9月)，每次2粒，每日3次；为保证试验组服药数量与对照组一致，每次加服2粒天麻醒脑胶囊模拟剂(规格：每粒0.4 g；云南永孜堂制药有限公司生产；批号：20121001；有效期：2014年9月)。对照组：口服复方苁蓉益智胶囊(规格：每粒0.3 g；辽源誉隆亚东药业有限责任公司生产；国药准字：Z20080047；生产批号：120702；有效期：2014年7月)，每次4粒，每日3次。设置导入期2周，两组均服用天麻醒脑胶囊模拟剂，每次4粒，每日3次，治疗期24周，并于36周后随访。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 疗效评价方法 采用ADAS-cog评价患者的认知能力，采用SDSVD评价患者中医证候变化，采用MMSE评价患者智力状态及认知能力，采用ADL量表评价患者的ADL。统计分析治疗24周后和36周后随访期ADAS-cog、MMSE及ADL量表评分的均值，分别进行评价；统计分析治疗24周后SDSVD评分的均值，进行评价。

2.2.2 安全性评价 观察治疗前后两组患者的一般体格检查项目(即体温、呼吸、脉搏、血压)，血常规，心、肝、肾功能，凝血功能及不良事件发生率，进行安全性评价。

3 结果

3.1 两组试验情况比较 本次临床研究共有7例受试者脱落，总脱落率为3.89%，其中试验组5例，占该组病例的3.70%，对照组2例，占该组病例的4.44%，两组脱落率比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。本次临床研究违背试验方案共8例，其中试验组7例，占入组病例的0.52%，其中6例超窗(在第4周、8周、12周、20周窗期为±2 d，第26周、36周窗期为±6 d，未在规定访视窗期内进行访视则为超窗)，1例违反合并用药；对照组1例，占入组病例的2.22%，为超窗病例。最终165例(试验组123例、对照组42例)患者完成试验，参与疗效性分析，180例患者参与安全性分析。3.2 两组患者治疗前后ADAS-cog评分比较 治疗前、治疗24周后、治疗36周后两组ADAS-cog评分比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)；与治疗前比较，治疗36周后两组ADAS-cog评分差异均有统计学意义(

P

<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后ADAS-cog评分比较

3.3 两组患者治疗前后SDSVD评分比较 治疗前两组SDSVD评分比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)；与治疗前比较，治疗24周后两组患者SDSVD评分均显著减少(

P

<0.05)，且试验组减少程度大于对照组(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后SDSVD评分比较

3.4 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分比较 治疗前两组患者MMSE、ADL评分比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。与治疗前比较，治疗36周后两组患者MMSE评分、ADL评分均显著增加(

P

<0.05)；治疗36周后两组患者MMSE、ADL评分比较，差异有统计学意义(

P

<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后MMSE评分、ADL评分比较

3.5 两组安全性分析 本临床研究中，患者未发生不良反应。不良事件共有12例，试验组8例，占该组病例5.93%；对照组4例，占该组病例的8.89%。试验组不良事件主要表现为头痛1例，感冒1例和实验室检查异常6例，其中3例肝功能轻度异常升高，2例尿常规轻度异常，1例血常规异常。对照组不良事件主要表现为上呼吸道感染1例和实验室检查异常3例，其中2例肝功能轻度异常升高，1例尿常规轻度异常。经判定均与试验药物无关。

4 讨论

VaD是反复发生的缺血性脑卒中、出血性脑卒中或脑部缺血缺氧等，导致出现痴呆、认知功能减退。痴呆的发生进展通常由多种因素共同决定，多个病理环节共同作用。其发病后将致使多种高级神经功能出现减退，引发机制主要为脑血管病变造成脑组织的血液供应发生障碍，最终造成脑血管循环区功能衰退、脑结构改变，需要提前干预治疗，延缓疾病进展。目前的西医治疗多是针对单一环节或单一因素，而中药复方制剂可从多靶点、多层次、多途径改善疾病症状，延缓疾病进展。

天麻醒脑胶囊是云南省迪庆藏族自治州藏医院祁继光家传治疗“脑痴呆”和“白脉病”(口眼歪斜、四肢麻木、失语、震颤、智力低下等)的“六味脑痴呆方”改良方，由云南永孜堂制药有限公司生产的传统中成药，主要由天麻、熟地黄、肉苁蓉、石菖蒲、远志、地龙配伍组成。天麻息风止痉、平抑肝阳、祛风通络，为君药；地龙清热定惊、通络平喘；熟地黄、肉苁蓉滋阴补肾、填精补髓；石菖蒲、远志化痰开窍、醒神益智。现代药理研究表明，天麻对人的大脑神经系统具有明显的保护和调节作用，地龙可以恢复缺血性脑卒中动物脑组织中已降低的5-羟色胺和多巴胺含量，同时又具有促进纤溶、抑制血小板聚集、增强红细胞膜稳定性等作用，石菖蒲有镇静和抗惊厥作用，熟地黄对肾性高血压有明显降血压作用，远志有镇静、催眠及抗惊厥作用，肉苁蓉能有效清除氧自由基，延缓衰老。诸药合用，共达滋补肝肾、平肝息风、通络止痛之功效，主要用于记忆力减退、反应迟钝、失眠、头痛、头晕、耳鸣、腰酸等症。目前有研究显示，天麻中的一些成分(天麻素、巴利森苷E、巴利森苷B等)能提高学习、记忆能力，并有改善脑缺血、保护神经细胞的作用。天麻醒脑胶囊能够促进记忆力改善，有助于巩固记忆，实现记忆再现，能够促进患者智力的发展。天麻醒脑胶囊能够较好地保护脑缺血再灌注损伤，这可能是由于药物能够降低钙离子浓度、皮质水含量等有关。研究结果显示，天麻醒脑胶囊能够对钙超载进行抑制，从而对神经细胞因缺血低氧导致的损伤进行保护，同时其能够良好地抵抗血小板聚集，能够预防老年性痴呆疾病。在缺血性脑卒中的预防性治疗中，有很大的探索前景。

本研究结果表明，天麻醒脑胶囊在改善轻中度VaD(肝肾不足、肝风上扰证)患者认知功能、MMSE和生活质量方面，与对照药复方苁蓉益智胶囊疗效相当，具有较好的临床疗效。天麻醒脑胶囊在改善中医证候疗效上有明显的优势，治疗前后体检各项指标均安全，无不良反应发生。本研究样本量较少，有待于进一步扩大样本量，以验证天麻醒脑胶囊治疗VaD的有效性和安全性，为临床用药选择提供新方法、新途径。