八味芪丹胶囊联合依帕司他治疗2型糖尿病周围神经病变临床观察

张进军，陈晓雯，金 虹，张景景，王 静

(1.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；2.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指患者被诊断为糖尿病时或之后出现的周围神经功能障碍，主要表现为肢体疼痛、麻木、感觉异常等，是糖尿病常见的慢性并发症之一。目前，西医对DPN的治疗主要通过降低血糖、改善微循环、抗氧化应激、营养神经、改善代谢紊乱及疼痛管理来控制病情发展。临床常用依帕司他、硫辛酸、甲钴胺联合治疗，虽有一定疗效，但仍有部分患者症状改善不明显。因用药种类繁杂，患者本身服用降血糖、降血压、调血脂药物已较多，再多药联用会导致不良反应增加、患者依从性差、医疗费用增多等弊端。近年来，中医药在治疗DPN的基础和临床研究方面，取得了较大的进展，整体疗效凸显，中药复方具有多途径、多靶点等特点，具有简化治疗方案之优势。有学者对中药复方治疗DPN的机制进行了探讨，如周雯等观察黄芪桂枝五物汤对DPN大鼠的影响，发现其具有抗氧化应激、调控炎症反应和促进损伤神经营养修复等作用。笔者临床采用八味芪丹胶囊联合依帕司他治疗DPN取得满意疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 所有患者均符合中华医学会《中国2型糖尿病防治指南》(2017年版)DPN诊断标准；经肌电图等神经电生理检查确定胫神经、腓总神经、腓肠神经和腓浅神经传导速度减慢。

1.1.2 中医辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》，拟定DPN气阴两虚夹瘀型辨证标准。主症：肢体麻木、肢体疼痛；次症：肢体发凉、倦怠乏力、口干咽燥、五心烦热、腰膝酸软；舌脉：舌体胖大，舌紫暗或有瘀斑，脉细涩无力。具备主症1项以上和次症2项，参照舌脉即可确诊。

1.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②符合上述中医辨证标准；③年龄为30～70岁；④愿意接受八味芪丹胶囊联合依帕司他进行DPN的系统治疗；⑤签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①其他原因引起的周围神经病变；②合并糖尿病酮症等糖尿病危重并发症；③有贫血病史，近期进行过输血、铁剂治疗；④患有甲状腺疾病、各种急慢性感染、溶血、恶性肿瘤等；⑤合并有严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全的原发性疾病，或有精神疾患；⑥有药物过敏史。

1.4 伦理学审查 本研究经安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准，伦理审查批件号为2019AH-20。

1.5 一般资料 选取安徽中医药大学第一附属医院老年病中心内分泌科住院部2019年12月至2020年7月收治的DPN患者作为研究对象，共选取62例患者，随机分为治疗组和对照组，每组31例，两组患者一般资料(见表1)比较，差异无统计学意义[性别：

χ

=0.072，

P

=0.788；年龄：

t

=0.584，

P

=0.561；病程：

Z

=-1.936，

P

=0.530；空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)：

t

=-0.189，

P

=0.850；餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)：

t

=-1.333，

P

=0.188；糖基化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)：

t

=-0.265，

P

=0.792]，具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较

2 方法

2.1 治疗方法 依据2017年版《中国2型糖尿病防治指南》，两组患者均以个体化降糖方案为基础治疗，对于合并高血压、高脂血症等疾病的患者进行降血压、调血脂对症治疗。对照组在此基础上予以依帕司他(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字 H20040012)每次50 mg，每日3次，口服，疗程为4周；观察组在对照组基础上予以八味芪丹胶囊(安徽省中医药大学第一附属医院院内制剂；皖药制备字：BZ20080014；规格：每粒0.4 g，每盒36粒)，每次3粒，每日3次。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 中医证候评分 主症(肢体麻木、肢体疼痛)分为无、轻、中、重4级，分别计0、2、4、6分；次症(肢体发凉、倦怠乏力、口干咽燥、五心烦热、腰膝酸软)分为无、轻、中、重4级，分别计0、1、2、3分；主症2项，次症5项，总分27分。

2.2.2 多伦多临床评分系统(Toronto clinical scoring system，TCSS)评分 采用TCSS评价患者神经功能，包括症状评分、反射评分、感觉检测评分3项内容，总分19分。TCSS诊断DPN的截点值：TCSS≥6分；分值越高表明功能越差。

2.2.3 周围神经传导速度 治疗前后均进行神经电生理检查，测定运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)及感觉神经传导速度(sense nerve conduction velocity，SNCV)；仪器采用上海海神医疗电子仪器有限公司生产的神经电检诊仪(型号规格：NDI-200P+)。

2.2.4 血清铁蛋白(serum ferritsn，SF)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平 采集患者治疗前后空腹外周静脉血，离心处理。采用化学比色法检测SF，硫代巴比妥酸法检测MDA水平，化学发光法检测SOD水平；仪器采用日立公司7600型生化分析仪。

2.2.5 安全性指标 监测肝肾功能、心电图等，记录治疗期间不良反应发生情况。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后中医证候评分比较 两组患者治疗前中医证候评分比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)；治疗后两组患者中医证候评分均较治疗前明显减少(

P

<0.05)，且观察组减少程度大于对照组(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较

3.2 两组患者治疗前后TCSS评分比较 两组患者治疗前TCSS评分比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)；治疗后两组患者TCSS评分均较治疗前明显减少(

P

<0.05)，且观察组减少程度大于对照组(

P

<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后TCSS评分比较

3.3 两组患者治疗前后周围神经传导速度比较 治疗前两组患者周围神经传导速度比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)；治疗后两组患者神经传导速度均较治疗前明显提高(

P

<0.05)，且观察组较对照组提高更为明显(

P

<0.05)。见表4。3.4 两组患者治疗前后血清SF、SOD、MDA水平比较 治疗前两组患者SF、SOD、MDA水平比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。治疗后两组患者血清SF、MDA水平均较治疗前明显降低(

P

<0.05)，SOD水平明显升高(

P

<0.05)；且观察组SF、MDA水平的降低程度以及SOD水平的升高程度均大于对照组(

P

<0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前后周围神经传导速度比较

表5 两组患者治疗前后SF、SOD、MDA水平比较

3.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者在治疗期间均未发生严重不良反应。

4 讨论

4.1 DPN发病机制与铁代谢途径及氧化应激 DPN是糖尿病常见的慢性并发症之一，其发病率占糖尿病患者的60%～90%。目前，DPN的发生被认为是由多种因素共同作用所导致的，高血糖引起的代谢紊乱是其发病的始动因素，继而氧化应激、血管损伤、免疫损伤等因素参与其中，其中氧化应激贯穿DPN发病的始终，并起到关键作用。

近年来，诸多国内外医学工作者研究显示，铁与糖代谢存在双向调节的作用，铁代谢通过影响胰岛素抵抗等诱发糖代谢紊乱，而长期高水平的血糖引起铁过载从而破坏铁代谢通路，在此关系中，氧化应激是至关重要的枢纽。过量的铁通过催化氧自由基的生成，氧自由基过度氧化神经细胞膜脂质成分，导致神经细胞结构和功能的变性，抗氧化酶活性的降低及脂质过氧化物的堆积导致铁蛋白水平升高，使机体处于氧化应激状态，两者之间的紧密关系与糖尿病及慢性并发症的发生、发展密切相关。

SOD和MDA是机体内与氧化应激状态相关的经典指标，研究表明，三者活性水平的高低与DPN的发生发展密切相关。SOD水平的下降、MDA水平的增高影响DPN的氧化应激状态和神经病变程度。国内学者观察DPN患者SF与神经传导速度及SOD、MDA相关性，结果表明DPN患者SF水平上升，导致氧化应激反应加强，进而出现微循环障碍，神经轴索出现病变及脱髓鞘发生，引发神经损伤，出现神经病变症状。

4.2 DPN与气阴两虚夹瘀证 根据DPN的“麻木”“疼痛”到“痿软”的病变发展过程，可将之归属于“血痹”“痹证”和“痿证”范畴，现代医家一般认为该病当属于“消渴病痹证”。阴虚燥热以致伤津耗液为消渴病基本病机，这已被历代多数医家所共识。病程日久，则津伤及气，气阴两伤则运血无力，血行不畅则瘀血阻络，从而出现肢体麻木、疼痛等感觉异常。八味芪丹胶囊(原名复方健胰胶囊)具有益气养阴、活血化瘀之效，其治疗DPN屡获良效。方中黄芪补脾肺之气、止渴生津，临床多以生用，因炙则滞之，生黄芪使元气足，则气行血行；丹参活血化瘀、通络止痛，两药相合，以补为本，以通为用，补通并行，共为君药。葛根具有升阳生津、鼓舞胃气之用，助黄芪运化气机；绞股蓝益气养阴、清热解毒，功似人参，但对阴虚火旺、气阴两虚之人又无温燥之弊；山药、山茱萸平补肺、肝、脾、肾四脏之阴，兼清虚热，与葛根、绞股蓝相合益气养阴，共为臣药。鬼箭羽破血通络止痛，苦丁茶清热生津止渴，两药共为佐使，全方益气活血、养阴清热、通络止痛，切中气阴两虚夹瘀之病机。既往临床研究显示，该药在有效降低血糖、调节血脂、改善胰岛功能、改善血流动力的同时，还具有明显的抗氧化应激、调节细胞炎症因子表达水平的作用。

4.3 八味芪丹胶囊与依帕司他的联合应用 依帕司他是一种可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制剂，是临床治疗DPN常用药物之一，其通过抑制醛糖还原酶活性，改善多元醇代谢紊乱和减少山梨醇在神经细胞内的积聚，从而减少神经细胞坏死、损伤。依帕司他与八味芪丹胶囊联合应用，前者改善代谢紊乱，后者抗氧化应激，两药共用，可改善周围神经病变的临床症状，提高神经传导速度。

本研究结果显示，治疗后两组患者中医证候评分、TCSS评分明显低于治疗前，神经传导速度均有明显改善，但观察组改善更为明显，表明两药联用能够有效缓解患者临床症状，提高临床疗效，提高神经传导速度，改善周围神经功能。治疗后两组患者血清SF、MDA水平明显降低，血清SOD水平升高，但观察组改善更为明显，表明联合用药能有效降低SF，显著提高抗氧化应激能力。故八味芪丹胶囊治疗DPN的作用机制可能与调节铁代谢，降低血清SF的表达水平，改善氧化应激反应有关。

综上所述，八味芪丹胶囊联合依帕司他治疗DPN疗效显著，能有效提高神经传导速度，改善神经传导功能，降低SF和改善氧化应激水平。