恶性血液病患者化疗前凝血指标水平及对发生化疗后不良事件的预测

朱焕金，张 妮

1.广州市花都区妇幼保健院/胡忠医院检验科，广东广州 510800;2.广东省人民医院检验科，广东广州 510800

恶性血液病是一种主要侵犯骨髓、淋巴瘤的恶性疾病，临床常见白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等[1]。尽管靶向治疗、造血干细胞移植在恶性血液病治疗中取得了很大的进展，但化疗依旧是恶性血液病患者治疗的主要措施[2]。化疗通常通过干扰核酸的合成代谢、抑制蛋白质的合成、抑制细胞分裂等途径干扰肿瘤细胞代谢以达到治疗的目的，但在该过程中化疗药物不可避免地会对正常组织细胞产生损伤[3]，导致感染、出血、肝功能损伤等化疗后不良事件发生[4]。人体内凝血-抗凝血-纤溶系统处于动态平衡的状态，但在恶性血液病患者体内常存在着凝血功能紊乱[5]。有研究表明，D-二聚体(D-D)水平与非霍奇金淋巴瘤患者的生存期密切相关[6]。为进一步观察凝血因子对恶性血液病患者化疗后发生不良事件的影响，本研究通过收集广州市花都区妇幼保健院/胡忠医院2017年1月至2018年10月收治的80例恶性血液病患者的相关临床资料，并根据是否发生化疗后不良事件进行分组，比较化疗前凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、空腹血糖(FBG)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-D 6项实验室指标，研究化疗前凝血指标对恶性血液病患者发生化疗后不良事件的预测能力，为临床医生合理评估患者化疗风险、及时干预治疗提供理论依据，以最大限度地提高恶性血液病患者的生存质量。

1 资料与方法

1．1一般资料 选取2019年广州市花都区妇幼保健院/胡忠医院收治的80例恶性血液病患者纳入恶性血液病组，男45例，女35例；年龄17～84岁，平均(53.7±10.1)岁；原发病包括急性白血病20例，多发性骨髓瘤28例，恶性淋巴瘤32例。42例发生化疗后不良事件者纳入发生组，原发病包括急性白血病19例，多发性骨髓瘤9例，恶性淋巴瘤14例。38例未发生化疗后不良事件者纳入未发生组，原发病包括急性白血病1例，多发性骨髓瘤19例，恶性淋巴瘤18例。所有病例均经骨髓检查、细胞遗传学或病理组织学检查确诊，化疗后不良事件判断参考不良事件常用标准v4.0(CTCAE v4.0)，化疗后不良事件定义：化疗开始到化疗结束后1个月内或下次化疗前出现感染、出血、贫血、黏膜炎、肝功能损伤、呼吸衰竭、心力衰竭等需要临床干预的情况。

另外，选取同期广州市花都区妇幼保健院/胡忠医院体检中心80例健康体检者纳入对照组，男44例，女36例；年龄14～64岁，平均(34.5±13.4)岁。纳入标准：所有受检者均无全身其他脏器恶性肿瘤，且无炎症及其他基础疾病，肝、肾功能正常。恶性血液病组与对照组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2检测方法 采集所有患者化疗前及健康体检者空腹静脉血，与抗凝剂枸橼酸钠按9∶1的比例混合，3 000 r/min离心5 min，采用Sysmex公司CS1300型全自动凝血仪进行检测，其中PT、APTT、TT的检测采用凝固法，FBG的检测采用Cluss法，AT-Ⅲ的检测采用发色底物法，D-D的检测采用免疫法，检测时选用与该仪器配套的原装试剂及质控品，所有室内质控在控。所有标本2 h内完成检测，在PT检测中，凝血活酶国际敏感指数(ISI)=1，国际标准化比值(INR)=PT比值(PTR)ISI。

2 结 果

2.1恶性血液病患者各疾病组间化疗后不良事件发生率比较 在80例恶性血液病患者中，发生化疗后不良事件者42例，发生率为52.50%。急性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者化疗后不良事件发生率分别为95.00%、43.75%、32.14%，3种恶性血液病化疗后不良事件发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 恶性血液病患者各疾病组间化疗后不良事件发生率比较

2.2发生组、未发生组、对照组间各项凝血指标比较 与对照组比较，化疗前发生组与未发生组的PT、APTT、TT均明显延长，FBG、D-D明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与未发生组比较，发生组PT、APTT延长，D-D明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 发生组、未发生组、对照组间各项凝血指标比较

3 讨 论

化疗作为恶性血液病患者治疗的主要措施，一方面提高了患者的生存期，另一方面化疗后出现的各类不良事件则影响了患者的生存质量。随着对恶性血液病治疗的研究愈来愈深入，恶性血液病患者的治愈率越来越高，但随着生存年限的延长，化疗后不良事件所导致的病死率和致残率也在不断升高[7]。尽管许多研究讨论了影响恶性血液病患者化疗后生存期的相关因素，但对于化疗后不良事件的研究仍较少。而目前对恶性血液病患者化疗后不良事件进行预测主要依靠医生的个人经验，具有极大的主观性。本研究通过比较发生化疗后不良事件与未发生化疗后不良事件的恶性血液病患者化疗前的凝血指标，试图寻找凝血指标为临床医生合理评估患者化疗风险、及时干预治疗提供依据。

PT为反映外源性凝血系统功能的指标，APTT为反映内源性凝血系统功能的指标，D-D为纤溶酶交联纤维蛋白形成的一种稳定的终末降解产物，是继发性纤溶的敏感性指标。止凝血因子与肿瘤患者的预后密切相关，付阳等[8]通过比较恶性血液病菌血症患者与非菌血症患者相关凝血指标发现，菌血症患者与非菌血症患者相比，PT、APTT延长，D-D升高，且炎性因子与APTT、D-D呈正相关。也有研究显示，晚期恶性淋巴瘤患者APTT较早期恶性淋巴瘤患者明显延长[9]。本研究回顾性分析了80例恶性血液病患者化疗前凝血指标发现，与对照组比较，发生组与未发生组的PT、APTT、TT均明显延长，FBG、D-D明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。发生组与未发生组比较，PT、APTT延长，D-D明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，本研究显示52.50%的恶性血液病患者发生化疗后不良事件，其中95.00%的急性白血病患者发生化疗后不良事件，远远高于恶性淋巴瘤患者(43.75%)、多发性骨髓瘤患者(32.14%)。雷芳等[10]建立了血液系统恶性肿瘤患者发生化疗后不良事件风险的预测模型，结果显示急性白血病患者是发生化疗后不良事件的高危人群。原因可能是急性白血病患者较其他血液系统恶性肿瘤患者病情更急、更重，在治疗中也往往采用化疗强度较强的化疗方案，骨髓抑制程度较重、持续时间较长，发生感染、出血等不良事件的概率也越大[11]。

综上所述，PT、APTT、D-D在一定程度上可反映患者体内内环境的平衡状态，对于恶性血液病患者发生化疗后不良事件的预测有一定的帮助。通过测定PT、APTT、D-D等实验室指标水平，可对恶性血液病患者是否发生化疗后不良事件进行判断，从而及时干预治疗，提高患者的生存质量。