不同年龄多囊卵巢综合征患者性激素结合球蛋白与激素指标、血脂指标的相关性*

王 鑫，张晓冬，赵丽娟，邹 洋，杨文荣，高 选▲，温红玲

1.山东大学生殖医学研究中心/国家辅助生殖与优生工程技术研究中心/生殖内分泌教育部重点实验室(山东大学)，山东济南 250001；2.山东大学公共卫生学院，山东济南 250012；3.泰安市中心医院临床营养科，山东泰安 271000

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的一种生殖功能障碍与代谢异常性疾病，在育龄期女性中的患病率为 5%～20%，在无排卵的不孕患者中的发病率高达70%[1]。性激素结合球蛋白(SHBG)是由肝脏合成与分泌的糖蛋白，也是重要的性激素载体，其与胰岛素抵抗(IR)密切相关[2]。硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)是主要由肾上腺皮质分泌的雄激素，与女性青春期第二性征的发育关系密切。有研究表明，SHBG可以影响其他性激素的水平及糖脂代谢，其升高可能是2型糖尿病、代谢综合征发生的危险因素之一[3]。近年来也有文献报道，不同SHBG水平与PCOS的病因和临床特征有关[4]。PCOS的病因可能与下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常有关，其临床特征会随着年龄的增长而产生变化[5]。但是，目前分年龄阶段对不同SHBG水平的PCOS患者进行大样本量的研究较少。本研究旨在探讨不同年龄阶段的PCOS人群SHBG水平与空腹胰岛素(FINS)、DHEA-S、血脂等指标之间的关系，从而进一步了解PCOS病因，为PCOS临床诊治提供新的技术支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月1日至2019年8月30日在山东大学生殖医学研究中心就诊的3 349例PCOS患者的FINS、性激素和血脂检测资料，按照SHBG的水平将3 349例PCOS患者分为SHBG低值组(SHBG<32.4 nmol/L，n=1 780)和SHBG高值组(SHBG≥32.4 nmol/L，n=1 569)，为消除年龄因素的影响，特对两组研究对象根据年龄进行分层(<25岁、25～<30岁、30～<35岁、≥35岁)研究。PCOS的诊断根据2011年PCOS的诊断标准[6]进行。排除标准：孕妇；患有其他雄激素过多相关疾病，例如库欣综合征、高泌乳素血症、先天性肾上腺增生、分泌雄激素的肿瘤、垂体生长激素瘤。

1.2仪器与试剂 激素指标采用罗氏Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂、质控品、各项目原装定标液进行检测。血脂指标采用罗氏Cobas c702全自动生化分析仪、全套生化指标检测配套试剂、质控品、各项目原装定标液进行检测，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行操作。以上各指标的批间变异系数和批内变异系数均<10%。

1.3方法 所有研究对象在月经结束后第2～5天采集静脉血标本3～5 mL，月经稀发或闭经者可在激素撤退出血后相同时间或盆腔超声证实无优势卵泡时采集静脉血标本。采集标本当日13:00之前的血液标本待血液凝固后3 500 r/min 离心10 min，分离出血清，用于激素和血脂检测，若当日未检测血液标本，则放置2～8 ℃冷藏箱冷藏，次日8：00完成激素和血脂的检测。

2 结 果

2.1两组患者在不同年龄阶段的构成比比较 SHBG低值组患者和SHBG高值组患者在各年龄阶段的构成比比较，差异有统计学意义(χ2=20.38，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者在不同年龄阶段的构成比比较[n(%)]

2.2两组患者血清FINS比较 同一年龄阶段中，SHBG低值组患者FINS明显高于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；SHBG低值组中，随着患者年龄的增加，FINS呈现递减的趋势，且差异有统计学意义(P<0.05)，而SHBG高值组中此变化趋势不明显。见表2。

表2 两组患者血清FINS比较[M(P25，P75)，mIU/L]

2.3两组患者血清DHEA-S比较 在<25岁、25～<30岁、30～<35岁几个年龄阶段PCOS患者中，SHBG低值组患者DHEA-S明显高于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。虽然≥35岁PCOS患者中，SHBG低值组患者DHEA-S也高于SHBG高值组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)；SHBG低值组和SHBG高值组患者随着年龄的增加，DHEA-S均呈现递减的趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清DHEA-S比较[M(P25，P75)，μg/dL]

2.4两组患者血清TG比较 同一年龄阶段中，SHBG低值组患者TG明显高于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；SHBG低值组和SHBG高值组患者随着年龄的增加，TG均呈现递增的趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清TG比较[M(P25，P75)，mmol/L]

2.5两组患者血清TC比较 在<25岁、 25～<30岁、30～<35岁几个年龄阶段PCOS患者中，SHBG低值组患者TC明显高于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。虽然年龄≥35岁PCOS患者中，SHBG低值组患者TC也高于SHBG高值组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)；在<25岁、25～<30岁和30～<35岁几个年龄阶段PCOS患者中，SHBG低值组和SHBG高值组患者随着年龄的增加，TG均呈现递增的趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者血清TC比较

2.6两组患者血清HDLC比较 同一年龄阶段中，SHBG低值组患者HDLC明显低于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)；SHBG低值组和SHBG高值组患者随着年龄的增加，HDLC变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者血清HDLC比较

2.7两组患者血清LDLC比较 在<25岁、 25～<30岁、30～<35岁几个年龄阶段PCOS患者中，SHBG低值组患者LDLC明显高于SHBG高值组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。虽然≥35岁PCOS患者中，SHBG低值组患者LDLC也高于SHBG高值组患者，但差异无统计学意义(P>0.05)；SHBG低值组中<25岁、25～<30岁、30～<35岁患者，以及SHBG高值组患者随着年龄的增加，LDLC均呈现递增的趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 两组患者血清LDLC比较

2.8各年龄阶段SHBG与FINS、性激素、血脂指标的相关分析 <25岁、25～<30岁、30～<35岁、≥35岁PCOS患者血清SHBG与 HDLC呈正相关(P<0.05)，除≥35岁年龄阶段，SHBG与FINS、DHEA-S、TC、TG、LDLC呈负相关(P<0.05)。见表8。

表8 各年龄阶段SHBG与FINS、性激素、血脂指标的相关系数

3 讨 论

PCOS患者大多数临床表现为月经异常、雄激素过多等，且常合并高脂血症、糖尿病等多种代谢并发症，伴有明显的IR。有研究表明，SHBG基因为PCOS的候选基因，SHBG可能与PCOS的发生、发展有密切关系[7]。本研究结果显示，3 349例PCOS患者中，有1 780例患者SHBG降低，约占53%，低于战思恩等[8]的研究结果，这可能与本研究样本量较大有关，也可能与研究人群的地区差异有关。

胰岛素在调节SHBG的代谢中发挥着极其重要的作用，高胰岛素血症可使血液循环中的SHBG降低，从而导致性激素水平发生失调，血清中的雄激素水平升高，而雄激素水平的升高又可引起胰岛素的清除减少，从而更进一步加重IR，导致了恶性循环的形成[9]。本研究发现，同一年龄阶段中，SHBG低值组患者的FINS水平明显高于SHBG高值组患者，且SHBG与FINS呈负相关，这说明了SHBG与胰岛素的代谢有着密切的关系，与刘颖华等[10]的研究结果一致。另有国外文献报道，IR与人群年龄相关[11]。丁春丽等[12]也指出年龄是PCOS患者发生IR的重要危险因素。而本研究发现SHBG低值组FINS随着年龄的增长而降低，但SHBG高值组并未发现FINS与年龄增长的变化规律。如何校正其他影响因素，验证年龄是基础FINS的独立影响因素还需要进一步探究。

本研究发现，在<25岁、25～<30岁、30～<35岁几个年龄阶段中，SHBG低值组患者DHEA-S明显高于SHBG高值组患者，且血清DHEA-S与SHBG呈负相关。有研究指出，PCOS患者FINS升高，进一步使肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的敏感性增加，从而产生更多的DHEA-S，可进一步转化为睾酮等雄激素[13]。本研究也发现，高水平的FINS患者SHBG分泌减少，一定程度上解释了PCOS患者DHEA-S与SHBG的负相关关系。同时有研究指出，女性伴随年龄的增长，雄激素会有所降低[14]。考虑原因为随着年龄的增长，下丘脑的促性腺激素释放激素的释放量逐渐减少，导致性腺和肾上腺的雄激素释放减少。本研究中两组患者的DHEA-S随着年龄的增加均呈现递减的趋势，与文献[14]研究结论相吻合，说明PCOS患者和普通人群的表现是一致的。

WINTERS等[15]认为SHBG是调节血脂的关键蛋白。本研究发现，除≥35岁年龄阶段的TC、DHEA-S和LDLC，SHBG低值组PCOS患者TG、TC、DHEA-S、LDLC高于SHBG高值组，血清TG、TC、DHEA-S、LDLC与SHBG呈负相关；SHBG低值组PCOS患者HDLC低于SHBG高值组，血清HDLC与SHBG呈正相关，表明低水平SHBG可能与PCOS患者脂类代谢有关。考虑可能原因为SHBG和FINS影响糖的代谢，糖的代谢又通过三羧酸循环的枢纽相互转化而影响到脂类代谢。那么人工升高SHBG水平是否可以辅助纠正脂类代谢异常呢？以上研究又是否可以为研究降脂药物提供新思路呢？ 目前，探讨血脂与年龄关系的各项研究观点不甚一致。大多数研究表明，在老年前期血脂(TG、TC、LDLC)随着年龄的增长而升高，HDLC随着年龄的增加而降低[16]。本研究发现，除≥35岁年龄阶段的TC、LDLC，PCOS患者血脂(TG、TC、LDLC)水平随着年龄增加而升高，但HDLC随着年龄未发现明显的变化趋势，这可能与本研究中研究对象仅限于PCOS患者有关。

随着年龄的增长，SHBG低值组的PCOS患者FINS降低。降血糖作用的FINS降低会增加发生糖尿病的风险；不同水平SHBG的PCOS患者DHEA-S也会随年龄增长出现降低，低水平的DHEA-S是心脏疾病的独立危险因素；不同水平SHBG的PCOS患者血脂水平(TG、TC、LDLC)会随年龄的增加而升高，血脂的紊乱可导致心肌梗死、动脉粥样硬化和高血压病的发病风险增加。建议已有月经初潮的女性，出现月经不规律的表现，应积极排查是否患有PCOS，确诊为PCOS的患者建议常规筛查SHBG，若SHBG低于正常值下限，应关注FINS、DHEA-S和血脂指标，对伴随年龄增长的PCOS并发症提早预测，及时进行干预，为临床的治疗提供参考价值。本研究发现<35岁的PCOS患者SHBG与FINS、DHEA-S、脂类代谢指标有一定的相关性，在年龄≥35岁的PCOS患者中SHBG与DHEA-S、TC、LDLC相关性不明显，这可能与此年龄段(≥35岁)的标本量较少有关，或与年龄≥35岁人群拥有的特殊内分泌和血脂变化趋势特征有关，有必要增加≥35岁人群的样本量进一步进行研究。

综上所述，本研究以山东地区PCOS患者为研究对象，发现了<35岁低水平SHBG状态的PCOS患者有更高的FINS、DHEA-S、TG、TC、LDLC水平，更低的HDLC水平。此研究不仅可以为PCOS临床高效诊断提供思路，还可以为降低心血管疾病的药物研究提供一个思考切入点。同时应提倡PCOS患者控制个体血脂水平。本研究具有地域局限性，应该进一步扩大研究范围，同时增加普通人群的SHBG数据，从而发现PCOS患者SHBG与FINS、性激素、血脂指标的变化规律及其相关关系。