仙灵骨葆胶囊治疗绝经后骨质疏松症疗效和安全性的Meta分析

徐国柱，王建伟，王申

(1.长兴县中医院，浙江 长兴 313100；2.浙江中医药大学，浙江 杭州 310053)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)属于原发性骨质疏松症，是一种以雌激素水平降低、骨结构改变、骨量丢失及骨折风险增高为主要特征的代谢性骨病[1-2]。相关研究表明，30%～60%的绝经期妇女患有PMOP[3]。PMOP患者多合并焦虑、抑郁等症状，且发生骨折后残疾率较高，身心健康受到严重影响[4-6]。西医治疗PMOP多采用钙剂、维生素D、双膦酸盐、降钙素、雌激素等药物，多数药物疗效确切，但存在诱发心血管疾病、增加子宫内膜癌或乳腺癌患病等风险[7-13]。仙灵骨葆胶囊包含淫羊藿、补骨脂、生地黄、丹参、知母、续断等多种药物，具有活血通络、强筋壮骨等功效。相关研究表明，仙灵骨葆胶囊能够促进骨细胞增殖，并参与骨形成、骨吸收、免疫、血管生成等相关信号通路的调节，从而改善骨骼微循环、提高骨密度[14-15]。近几年关于仙灵骨葆胶囊联合骨化三醇或钙剂治疗PMOP的临床研究日益增多，为了系统评价仙灵骨葆胶囊治疗PMOP的临床疗效和安全性，我们采用Meta分析进行了相关研究，以期为中医药在PMOP治疗中的应用和推广提供可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索应用计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网和万方数据库中关于仙灵骨葆胶囊治疗PMOP对比研究的文献，检索时限均为建库至2020年12月。英文检索词包括“Xianling Gubao capsules”，中文检索词包括仙灵骨葆胶囊、骨质疏松。

1.2 文献筛选根据文献纳入和排除标准对检索到的文献进行筛选。

1.2.1文献纳入标准 ①国内外公开发表的随机对照试验文献；②研究对象为PMOP患者；③联合治疗组采用仙灵骨葆胶囊联合骨化三醇或钙剂治疗，对照组采用单纯骨化三醇或钙剂治疗；④结局指标包括治疗有效率、股骨颈骨密度、大转子骨密度、胸腰椎骨密度、不良反应发生率。

1.2.2文献排除标准 ①联合治疗组或对照组使用除仙灵骨葆胶囊以外的其他中药或提取物治疗的文献；②无法获取全文的文献；③无明确的结局指标或疗效评价标准的文献；④研究数据不完整的文献；⑤重复发表的文献。

1.3 数据提取与亚组分组由2名研究人员分别独立进行数据提取，提取的主要数据包括第1作者、文献发表时间、样本量、干预措施、患者年龄、治疗时间、结局指标等。结局指标包括治疗有效率、股骨颈骨密度、股骨大转子骨密度、腰椎骨密度、不良反应等。不良反应包括头痛、头晕、胃肠反应、肝功能损害、过敏、肾功能损害、出血等。根据联合使用药物是否为骨化三醇将联合治疗组进一步分为联合骨化三醇治疗组和联合非骨化三醇药物治疗组2个亚组，进行亚组分析。

1.4 文献质量评价由2名研究人员根据Cochrane手册从随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果和其他偏倚6个方面进行评价，出现分歧时协商解决，必要时与第3名研究人员协商，直至结果统一。

1.5 数据统计采用Revman5.3软件进行数据统计分析。采用统计量I2评价研究间的异质性，I2>50%为具有异质性。若各研究之间具有异质性，则采用随机效应模型；若各研究之间不具有异质性，则采用固定效应模型。治疗有效率、不良反应发生率以RR作为综合效应量，股骨颈骨密度、股骨大转子骨密度、腰椎骨密度均以SMD作为综合效应量。检验水准α=0.05。采用漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结 果

2.1 文献筛选结果共检索到917篇文献，通过逐层筛选，最终纳入11篇文献[16-26]，共涉及730例患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价结果纳入的11篇文献均采用随机分组，其中2篇[20-21]说明了具体随机分组方法，所有研究均未提及分配隐藏和盲法。纳入研究的偏倚风险评价结果见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1治疗有效率 共有8篇文献[16,19-20,22-26]对2组患者的治疗有效率进行了比较。各项研究之间不具有异质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示联合治疗组患者的治疗有效率高于对照组[RR=1.29，95%CI(1.19，1.39)，P=0.000]；亚组分析结果显示，联合骨化三醇治疗组和联合非骨化三醇药物治疗组患者的治疗有效率均高于对照组[RR=1.23，95%CI(1.11，1.37)，P=0.000；RR=1.32，95%CI(1.19，1.46)，P=0.000]；见图2。

图2 治疗有效率的Meta分析森林图

2.3.2股骨颈骨密度 共有9篇文献[16,18-23,25-26]对2组患者的股骨颈骨密度进行了比较。各项研究之间具有异质性(I2=83%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示联合治疗组患者的股骨颈骨密度高于对照组[SMD=0.89，95%CI(0.47，1.32)，P=0.000]；亚组分析结果显示，联合骨化三醇治疗组和联合非骨化三醇药物治疗组患者的股骨颈骨密度均高于对照组[SMD=0.55，95%CI(0.05，1.04)，P=0.030；SMD=1.18，95%CI(0.57，1.80)，P=0.000]；见图3。

图3 股骨颈骨密度的Meta分析森林图

2.3.3股骨大转子骨密度 共有4篇文献[16,20,23,26]对2组患者的股骨大转子骨密度进行了比较。各项研究之间不具有异质性(I2=33%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示联合治疗组患者的股骨大转子骨密度高于对照组[SMD=0.74，95%CI(0.51，0.98)，P=0.000]；亚组分析结果显示，联合骨化三醇治疗组和联合非骨化三醇药物治疗组患者的股骨大转子骨密度均高于对照组[SMD=0.81，95%CI(0.52，1.10)，P=0.000；SMD=0.62，95%CI(0.22，1.02)，P=0.002]；见图4。

图4 股骨大转子骨密度的Meta分析森林图

2.3.4腰椎骨密度 共有9篇文献[17-18,20-26]对2组患者的腰椎骨密度进行了比较。各项研究之间具有异质性(I2=78%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示联合治疗组患者的腰椎骨密度高于对照组[SMD=0.75，95%CI(0.37，1.13)，P=0.000]；亚组分析结果显示，联合骨化三醇治疗组和联合非骨化三醇药物治疗组患者的腰椎骨密度均高于对照组[SMD=0.72，95%CI(0.13，1.30)，P=0.020；SMD=0.77，95%CI(0.23，1.30)，P=0.005]；见图5。

图5 腰椎骨密度的Meta分析森林图

2.3.5不良反应发生率 共有4篇文献[16,20-21,24]对2组患者的不良反应发生率进行了比较。各项研究之间具有异质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示2组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义[RR=0.65，95%CI(0.35，1.20)，P=0.170]；亚组分析结果显示，仙灵骨葆胶囊联合骨化三醇治疗组、联合非骨化三醇药物治疗组患者的不良反应发生率与对照组比较，差异均无统计学意义[RR=0.42，95%CI(0.15，1.13)，P=0.090；RR=0.91，95%CI(0.41，2.00)，P=0.810]；见图6。

图6 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 敏感性和发表偏倚分析结果依次剔除1篇文献进行敏感性分析，结果无明显改变。利用治疗有效率和股骨颈骨密度分别作发表偏倚分析，漏斗图均显示各研究点分布不对称，提示可能存在发表偏倚(图7、图8)。

图7 基于治疗有效率的发表偏倚漏斗图

图8 基于股骨颈骨密度的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

PMOP又称I型原发性骨质疏松症，多发生于女性绝经后5～10年。绝经后女性雌激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，导致破骨细胞数量增加、活性增强，骨吸收增加，进而诱发骨质疏松[7]。雌激素替代治疗能够通过抑制骨吸收增加骨密度、改善骨质疏松，但研究表明该疗法存在增加患乳腺癌的风险[27-28]。临床进行抗骨质疏松治疗多采用骨化三醇、维生素D、钙剂等药物，疗效显著；但Zhao等[29]研究发现，补充钙剂或维生素D并不能降低骨质疏松患者发生骨折的概率，而过量补充维生素D反而会增加其骨折发生的风险。

PMOP属中医学“骨痿”“骨枯”范畴，其病因病机为肾失蕴藏、脾失运化、肝失调达，致全身气血不能营养筋骨肌肉[30]。中医药在防治PMOP方面具有其独特的优势，临床采用中药治疗PMOP多以补肝益肾、活血化瘀药物为主。淫羊藿是仙灵骨葆胶囊的君药，相关研究分析了91首验方的药物组成，在出现的110味中药中，淫羊藿的用药频次最高[31]。淫羊藿又名仙灵脾，味辛性温，归肝经、肾经，具有补肾壮阳、祛风除湿的作用。淫羊藿治疗PMOP的主要有效成分包括淫羊藿苷、淫羊藿素等黄酮类物质[32]。目前淫羊藿治疗PMOP的作用机制尚不清楚，其可能通过增加骨保护素的表达抑制破骨细胞的分化和成熟，进而抑制骨吸收[33]；亦有研究发现淫羊藿苷能够增加成骨细胞雌激素β受体的表达，提高雌激素水平，进而发挥治疗PMOP的作用[34]。我们对采用仙灵骨葆胶囊联合骨化三醇或钙剂治疗PMOP的随机对照试验进行了Meta分析，结果显示仙灵骨葆胶囊联合骨化三醇或钙剂治疗PMOP的临床疗效优于单纯骨化三醇或钙剂治疗，提示仙灵骨葆胶囊在治疗PMOP过程中发挥了重要作用。

本研究存在以下问题：①纳入文献均为国内研究，且样本量较少；②随机对照试验均未提及分配隐藏和盲法，均为中低质量文献，可能存在发表偏倚；③纳入研究的随访时间为1～6个月，缺少长期随访数据，且未纳入骨折、死亡发生情况等指标。高质量的临床研究离不开高质量的长期随访数据，对于仙灵骨葆胶囊治疗PMOP的疗效评估需纳入骨折、死亡发生情况等指标。此外，对于随机对照试验的设计，应注重随机方法的选择、盲法设计以及纳入和排除标准的制定等，从而提高研究结果的准确性和可靠性。

本研究结果显示，仙灵骨葆胶囊治疗PMOP的疗效较好，且较为安全。但关于单纯仙灵骨葆胶囊治疗PMOP的临床疗效，尚缺少相关临床试验证据，仍需开展大样本、高质量的随机对照基础实验以提供更加严谨、可靠的数据资料。