蒲地蓝消炎制剂致肝损伤8例并文献复习

2021-02-16刘金春张帆陈重房其军张海霞南京鼓楼医院药学部南京临床药学中心感染科中医科南京210008

中南药学 2021年12期

刘金春，张帆，陈重，房其军，张海霞*（南京鼓楼医院，1. 药学部，2. 南京临床药学中心，. 感染科，. 中医科，南京 210008）

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是最常见和最严重的药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）之一[1]，重者可致急性肝衰竭（acute liver injury，ALF）[2]，甚至死亡或需要肝移植才能存活[3]。一项关于DILI 的系统回顾和荟萃分析显示，在东方国家草药是导致DILI 最常见的病因之一，占25.3%[4]。蒲地蓝消炎制剂由蒲公英、苦地丁、板蓝根和黄芩4 味中药组成，有清热解毒、抗炎消肿之功，常用剂型包括口服液、片剂和胶囊剂等[5]，其中口服液和胶囊剂被《中国药典》2020年版收录[6]。在我国，蒲地蓝消炎制剂在医院门、急诊应用非常广泛[7]，特别是在众多中医院，处方量常年位居中成药用量前列[8]。蒲地蓝消炎制剂说明书及专家共识中对于其不良反应的记载为：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、乏力、头晕、皮疹、瘙痒等[5]，均未提及肝损伤。然而，近年来陆续有一些报道提示蒲地蓝消炎制剂可能存在潜在的肝毒性[9-11]。临床药师在感染科日常药学服务工作中发现疑似诊断或临床诊断为蒲地蓝消炎制剂所致肝损伤患者8 例，现报告如下。

1 资料与方法

收集南京鼓楼医院感染科2020年1月—2021年8月收治的因单独或合并服用蒲地蓝消炎制剂出现肝损伤的患者8例（病例1～8），对患者的性别、年龄、基础疾病、合并用药情况、受损靶细胞的临床分型、肝损伤严重程度分级、DILI 因果关系评价、治疗措施及预后等情况进行综合分析。通过文献复习探索蒲地蓝消炎制剂致肝损伤的可能病因，结合中国知网中报道的2 例（病例9 ～10）蒲地蓝消炎制剂致肝损伤病例[9-10]，分析蒲地蓝消炎制剂致肝损伤临床特征及危险因素，为临床合理使用蒲地蓝消炎制剂及其所致肝损伤的识别与治疗提供参考依据。

2 结果

2.1 一般情况

10 例肝损伤患者中女性8 例，男性2 例；年龄在22 ～66 岁，平均年龄（43.2±14.2）岁，患者基本情况见表1。

表1 蒲地蓝消炎制剂致肝损伤情况分析Tab 1 Liver injury caused by Pudilan anti-inflammatory preparations

根据中国《药物性肝损伤诊治指南》2015年版[12]及中国《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》2016年版[13]，患者损伤靶细胞类型分型：9 例为肝细胞损伤型；严重程度分级：3 例轻度，2 例中度，5 例重度；Roussel Uclaf 因果关系评分（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）：9例为“很可能有关”（6 ～8 分），1 例为“高度相关”（＞8 分）。所有患者入院后均排除病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆道梗阻等其他可能肝损伤病因，患者1 疑似诊断中草药相关肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）；患者2 ～8 及10 临床诊断HILI；患者9 再激发试验阳性，可确诊HILI。患者初次就诊实验室检查结果见表2。

表2 患者初次就诊实验室检查结果Tab 2 Laboratory examinations of the patients at initial diagnosis

3 例患者行肝脏穿刺组织病理活检，患者4 组织病理镜下见肝小叶、汇管区、中央静脉炎症细胞浸润，汇管区淋巴细胞-浆细胞浸润，肝小叶灶性坏死，病理诊断：符合DILI（F 0，G 2 ～3，S 1）；患者6 组织病理镜下见肝小叶、汇管区、中央静脉炎症细胞浸润，汇管区纤维组织增生，病理诊断：组织学不除外DILI（F 0，G 0，S 0）；患者7 组织病理镜下见肝小叶、汇管区、中央静脉炎症细胞浸润，汇管区纤维组织增生，病理诊断：不完全排除DILI（F 0，G 1，S 0 ～1）。10 例患者RUCAM 评分明细见表3。

表3 患者RUCAM 评分(分)Tab 3 RUCAM score (分)

2.2 治疗措施及预后

发现肝损伤后，所有患者均及时停用可疑药物。患者3 因高血压病长期口服的缬沙坦胶囊、美托洛尔片及患者4 因睡眠障碍长期口服的艾司唑仑片考虑与本次DILI 无相关性，未停用。所有患者入院后给予保肝药物治疗，合并高胆红素血症的患者同时给予利胆药物治疗，其中患者5 接受人工肝血浆置换治疗3 次。8 例患者预后良好，无患者出现肝衰竭或死亡，其中4 例患者在两周内肝功能指标恢复正常或达到出院标准，2 例患者21 ～30 d 内达到出院标准，仅患者4 住院时间超过30 d。门诊后续随访显示，患者1 肝功能指标好转后失访，患者2 ～8 于肝炎门诊随访至肝功能完全恢复正常，肝功能指标恢复平均时间为（51.7±38.6）d（18 ～127 d）。

3 讨论

3.1 蒲地蓝消炎制剂致肝损伤的原因分析

蒲地蓝消炎制剂说明书、专家共识及中国HepaTox 网站（http：//www.hepatox.org）均未记载肝损伤不良反应。有限的关于蒲地蓝消炎制剂致肝损伤病例报道中也未叙述可能的原因[9-10]。根据《亚太肝脏研究协会药物性肝损伤共识指南》及《欧洲肝病学会药物性肝损伤临床实践指南》等权威指南，中草药和膳食补充剂所致肝损伤属于特异质型DILI，临床医师需认识到草药和膳食补充剂是引起肝损伤的潜在相关致病因素[14-15]。

蒲地蓝消炎制剂由蒲公英、苦地丁、板蓝根和黄芩4 味中药组成，其中蒲公英、苦地丁和板蓝根未见肝毒性报道，而关于黄芩及其相关制剂的肝毒性近年来多有报道。Yang 等[16]报道了1 例使用中国草药黄芩再次激发后出现复发性肝损伤的病例。Mantani 等[17]对其所在医院2430 例服用含黄芩制剂的门诊病例进行了回顾性分析，共有1547 例（63.7%）患者进行了肝功能检查，其中有19 例（1.2%）患者出现肝损伤，不能否认与所服用的黄芩制剂有关。Yan 等[18]在动物实验中探讨了口服黄芩提取物的潜在慢性肝毒性，当使用2500mg/（kg·d）剂量提取物饲喂雄性和雌性大鼠26周后，肝组织出现了以白细胞浸润为主的炎症改变，停药后可恢复正常。Chow 等[19]综述了50 篇PubMed 数据库收录的中国传统草药致肝损伤的研究，所有肝损伤病例均经过RUCAM 评估法确定因果关系，其中有23 例与黄芩有关。Shii 等[20]采用高效液相色谱法测定了在日本批准上市的28 种含黄芩的汉方煎液中黄芩苷的日剂量含量，对比了相应提取物制剂中记载的黄芩苷含量，结果显示汉方煎液中黄芩苷的日剂量是相应提取物制剂的1.7 ～4.0 倍，推测近年来日本含黄芩的汉方煎液导致肝功能障碍不良反应发病频度增加，可能原因是汉方煎液中黄芩苷含量过高。2021年，Ballotin 等[21]对HILI 进行了系统性综述与分析，在纳入的936 份病例中，发现了79 种与HILI 有关的草药或草药化合物，其中何首乌、绿茶提取物、康宝莱、鸡血藤、黄芩等最常见。尽管，黄芩在诸多细胞和动物模型研究中显示良好的抗炎、抗氧化、保肝功效[22-24]，并且其主要成分之一的黄芩素在Ⅰ期临床试验中显示出较好的安全性，实验室检查未见肝脏毒性迹象[25]。但是，鉴于中草药制剂成分复杂、相互作用不明确以及特异质型DILI 的个体差异性，黄芩制剂的肝毒性应引起处方医师和药师的警惕与重视。

3.2 蒲地蓝消炎制剂致肝损伤的临床特征和预后

中草药开始应用至发生肝损伤的中位时间为1 ～3 个月，HILI 的临床表现无特异性，可以引起目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型，可以仅表现为无症状的肝脏生化指标异常，部分患者出现胃肠道症状，淤胆患者可出现皮肤和巩膜黄染、皮肤瘙痒等，少数患者可出现肝外过敏征，严重者可进展为肝衰竭，甚至死亡[13]。文献分析结果显示：HILI 患者女性居多（65.2%），以肝细胞损伤型为主（70%），绝大部分患者临床痊愈（82.8%），有6.6%的病例需要肝移植才能存活[21]。根据美国急性肝衰竭研究组（the U.S. Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）的数据，相比于固有型DILI，特异质型DILI 患者转氨酶中度升高伴黄疸更为明显[26]，出现肝性脑病仅发生在约1/3的ALF 患者中[27]。值得关注的是，虽然特异质型DILI 相关的ALF 进展较慢，但往往预后较差[2]，有更高的肝移植率和死亡率[28]。对于疑似HILI 患者，当肝脏生化指标迅速升高时，应立即停用可疑中草药，根据患者病情予适当的保肝、利胆药物治疗，进展至肝衰竭或肝功能失代偿可考虑人工肝支持，必要时行肝移植治疗，大部分HILI 患者在停用导致肝损伤中草药后预后较好[13]。本报道中，10 例患者中有8 例起病时间≤14 d，起病相对较急；9 例为肝细胞损伤型，9 例伴胆红素升高，无ALF 病例，及时停用可疑药物并予对症治疗后，10 例患者生化指标均显著好转，其中7 例患者门诊随访至生化指标完全恢复正常，临床特征和预后与指南及文献报道基本一致。

3.3 蒲地蓝消炎制剂致肝损伤的危险因素分析

3.3.1 宿主因素目前，特异质型DILI 发病机制尚未明确，存在较大的个体差异[21]；宿主因素，包括高龄、女性、饮酒史及基础慢性肝病等是特异质型DILI 重要的风险因素[26，29-30]；有文献报道女性是HILI 的独立危险因素[31]。本文10 例患者中，8 例为女性，由此可见，女性可能对蒲地蓝消炎制剂的不良反应表现出更高的易感性。

3.3.2 基础疾病乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病等慢性肝病基础可能增加患者对DILI 的易感性[12]。另外，过敏体质或药物过敏史是中药制剂不良反应常见的影响因素[32]；蒲地蓝消炎制剂说明书在“注意事项”一栏中亦明确指出“过敏体质者慎用”。本文10 例患者均无慢性肝病基础，其中病例2 合并过敏性哮喘病史，有可能增加不良反应的发生风险。

3.3.3 联合用药药物相互作用是临床上DILI 风险增加不容忽视的因素，联合服用潜在的肝毒性药物与DILI 的风险增加有关[33]。有研究表明，同时使用可导致肝损伤的药物可能会导致危险相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）的释放，这可能会增强适应性免疫反应，并增加联合用药引起特异质型DILI 的风险[34]。本文有2 例患者联合使用肝毒性的药物，病例1 联合使用感冒宁颗粒（含对乙酰氨基酚[26]），病例4合并使用草药汤剂（含柴胡[35]），可能增加了患者出现肝损伤的风险。

3.3.4 不合理用药 2011年，国家中医药管理局出台的《中药处方格式及书写规范》指出，医师开具中药处方时，应当以中医药理论为指导，体现辨证论治和配伍原则。临床使用中成药及中药注射剂时，应建立在中医理论基础之上，注意严格掌握适应证与禁忌证[36]。蒲地蓝的功效长于清热解毒，利咽消肿，适用于热毒壅盛证引起的咽喉肿痛[5]。由此可见，就常见的上呼吸道感染而言，如果是风寒外束或是虚体感冒均不适宜使用蒲地蓝消炎制剂。蒲地蓝消炎制剂说明书中也明确指出“脾胃虚寒者慎用”。另有研究表明，自行用药、超量用药是清热类中药不良反应/事件发生的最主要原因[37]。本文10 例患者有6 例自行用药，其中4 例因“上呼吸道感染”，1 例因“足癣”，1 例因“颈部淋巴结肿大”。不仅违背了中医辨证论治的理念，自行服用蒲地蓝消炎制剂也可能增加肝损伤等不良反应发生的风险。