腺苷钴胺联合硫辛酸与独活寄生汤对DPN患者疗效及血清SOD、GSH-Px水平的影响

宋 娟，王 娟，陆 帅

上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院，上海 崇明202150

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是老年2型糖尿病患者常见的一种慢性并发症。流行病学调查显示，DPN在2型糖尿病患者中的发病率高达60%～90%［1-2］。目前临床上以神经修复、改善微循环为主治疗DPN［3-7］。本研究旨在研究腺苷钴胺与独活寄生汤联合硫辛酸对DPN患者疗效及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2015年3月至2018年6月在上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院就诊的DPN患者90例，根据随机数字表法分为A组、B组和C组，每组30例。A组中男14例，女16例；年龄58～83岁，平均（74.51±4.42）岁；体质指数19～24 kg/m2，平均（22.43±0.35）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.45±1.22）年；DPN病程1～10年，平均（5.22±1.02）年。B组中男13例，女17例；年龄59～82岁，平均（74.62±5.12）岁；体质指数20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。C组中男13例，女17例；年龄59～82岁，平均（74.62±5.12）岁；体质指数20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。3组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合2型糖尿病诊断标准［8］者；2）出现不同程度的肢体疼痛、麻木等神经病变者；3）肌电图表明神经传导速度降低者。

1.3 排除标准排除：1）对本研究药物有过敏史者；2）其他原因导致的周围神经病变者；3）哺乳期及妊娠期患者；4）伴有严重精神及神经系统疾病或其他疾病而难以配合研究者。

1.4 治疗方法3组患者均接受降糖、饮食控制及运动疗法等常规治疗。A组以600 mg硫辛酸［上海现代哈森（商丘）药业有限公司，批号：20180522，20 mL：0.6 g/支］@溶于0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。B组在A组治疗的基础上肌肉注射腺苷钴胺（海南斯达制药有限公司，批号：181103，0.5 mg/瓶），每次1 mg，每日1次。C组在上述治疗措施的基础上，服用独活寄生汤，药物组成：桑寄生、鸡血藤、桑枝各30 g，生地黄20 g，茯苓、五加皮、秦艽各15 g，赤芍、三棱、当归、莪术、黄精、独活、泽泻、白术各10 g，三七粉、生甘草各3 g。每日1剂，水煎分服。随证加减：肺胃热盛加知母、生石膏；气虚加山药、炙黄芪；阴虚加玉竹、首乌；脾肾阳虚加肉桂、杜仲；血瘀明显加水蛭、丹参等。3组均连续治疗14天。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效［9］显效：临床症状明显减轻，神经传导速度基本恢复正常或增加5 m/s以上，肌腱反射基本恢复。有效：临床症状有所改善，神经感觉均出现好转，神经传导速度虽然有所改善但增加在5 m/s以下，肌腱反射出现好转。无效：临床症状无减轻，痛觉、运动觉及压力感觉无变化。

1.5.2 神经传导速率采用肌电图分析仪（西化仪科技有限公司，ZRM11-ZET）测定治疗前后正中、腓总神经感觉神经传导速率（sural nerve conduction velocity，SNCV）和运动神经传导速率（motor nerve conduction velocity，MNCV）。

1.5.3 神经症状评分采用国际通用症状总评分法（total symptoms score，TSS）评定治疗前后神经症状（足部及下肢灼热感、麻木、疼痛、感觉异）评分。分值越高，神经症状越严重［9］。

1.5.4 GSH-Px和SOD分别于治疗前后采集患者空腹静脉血，测定血清GSH-Px活性和SOD含量。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料采用表示，采用t检验，计数资料采用百分率表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效A组显效12例，有效8例，无效10例，总有效率66.67%（20/30）；B组显效16例，有效9例，无效5例，总有效率83.3%（25/30）；C组显效22例，有效6例，无效2例，总有效率93.3%（28/30）。3组临床疗效两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 神经传导速度正中神经MNCV、腓总神经MNCV、正中神经SNCV、腓总神经SNCV治疗前组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后各组均较治疗前显著增快，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较C组最快，B组次之，A组最低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3组治疗前后神经传导速度比较（） m/s

表1 3组治疗前后神经传导速度比较（） m/s

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与A组治疗后比较，P＜0.05；c表示与B组治疗后比较，P＜0.05

组别A组B组C组例数30 30 30正中神经MNCV治疗前41.43±4.33 40.55±3.98 40.48±4.72腓总神经MNCV治疗前39.33±4.02 40.02±3.91 39.87±4.11正中神经SNCV治疗前38.33±4.02 37.85±3.67 37.67±4.11腓总神经SNCV治疗前31.43±3.11 32.09±3.54 31.48±2.99治疗后35.33±4.07a 40.08±4.13ab 46.72±3.98abc治疗后47.21±3.82a 55.43±4.91ab 61.09±5.11abc治疗后43.51±4.33a 49.02±4.12ab 54.92±4.43abc治疗后42.43±5.11a 48.54±4.72ab 53.33±5.11abc

2.3 神经症状评分灼热感、麻木、感觉异常和疼痛等神经症状评分治疗前组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后各组均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较，C组最低，B组次之，A组最高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.4 血清SOD及GSH-Px含量血清SOD、GSH-Px含量治疗前组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后各组均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），组间比较C组最低，B组次之，A组最高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组治疗前后血清SOD及GSH-Px含量比较（） U/mL

表3 3组治疗前后血清SOD及GSH-Px含量比较（） U/mL

注：a表示与同组治疗前比较，P＜0.05；b表示与A组治疗后比较，P＜0.05；c表示与B组治疗后比较，P＜0.05

组别A组B组C组例数30 30 30 SOD GSH-Px治疗后2.01±0.33a 2.02±0.12ab 1.32±0.13abc治疗前2.43±0.33 2.55±0.98 2.48±0.72治疗后2.21±0.42a 2.23±0.41ab 1.09±0.11abc治疗前2.33±0.24 2.34±0.31 2.47±0.21

2.5 安全性评价3组患者治疗期间，均未出现明显的不良反应。

3 讨论

DPN为2型糖尿病较为常见的微血管病变，严重影响患者的运动、感觉神经，显著增加糖尿病足、坏疽等风险。如果患者得不到及时有效的治疗，全身神经会损伤或坏死，致残率显著升高。愈来愈多的学者证实，体内高血糖状态显著升高时氧化应激反应增加［10］，进一步造成超氧阴离子、过氧 化 氢（hydrogen peroxide，H2O2）、一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）等活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多。通过糖基化终产物（advanced glycation endoproduct，AGEs）、多元醇代谢、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途径激活及微血管病变均可导致DPN发病。临床研究表明，血液流变学、微循环障碍与DPN的发生密切相关，长期较高的血糖水平，会进一步造成山梨醇在体内集聚、抑制神经组织对于肌醇的摄取能力，同时抑制Na+-K+-ATP酶活性，使神经细胞产生变性与肿胀，生理功能显著下降，周围神经微血管发生病变［11-13］。硫辛酸、腺苷钴胺及独活寄生汤均对神经功能障碍有一定的治疗作用。

本研究结果表明C组治疗效果最好，说明在硫辛酸联合腺苷钴胺的基础上给予独活寄生汤较硫辛酸，以及硫辛酸与腺苷钴胺对DPN的治疗效果更显著。这种结果出现的原因可能包括以下几个方面：

一方面，硫辛酸作为一种抗氧化剂，其结构中的双硫键抗氧分子能够阻滞脂质过氧化反应，这可能是DPN患者血清SOD及GSH-Px含量显著降低的重要原因。同时硫辛酸能够抑制蛋白质的糖基化，同时通过进一步抑制醛糖还原酶与山梨醇旁路代谢，抑制葡萄糖的转化，降低山梨醇含量，以此控制血糖含量、缓解DPN。此外，还可通过减缓线粒体内的氧化应激反应降低自由基对细胞的攻击，促进血管舒张，加快神经传导速度，通过恢复正常神经因子、神经肽及P物质等的含量促进神经纤维的再生。

腺苷钴胺作为一种维生素，主要通过给予神经细胞营养以降低神经损伤。虽然能在一定程度恢复神经突触传递和神经递质的延迟，但单一用药的长期治疗效果欠佳。

另一方面，多数学者将DPN归为“消渴合并痹证”“脉痹”“血痹”“痹证”“痿证”范畴，认为其病机为气阴两虚，经脉失养、脉络瘀阻，因此治疗以行血益气、化瘀活血为治则。独活寄生汤能够补肝益肾，通经活络，祛风除湿。方中鸡血藤、赤芍、三棱、莪术、三七祛瘀破血，通经络。鸡血藤有祛风活血、舒筋活络之功效。药理研究表明，鸡血藤具有改善血液循环系统、保护心脑血管系统、抑癌、抗病毒、抗氧化、双向调节酪氨酸酶、保肝及镇静催眠等作用。其所含的多酚类化合物具有较强的抗氧化作用，能有效清除氧自由基［14］。赤芍具有活血化瘀的作用。研究表明，赤芍能显著上调失血法所致的小鼠的RBC、HGB、HCT值；对于环磷酰胺所致的血虚证小鼠模型，也能改善红细胞数、上调血红蛋白含量和红细胞压积。王琳琳等［15］采用冰水刺激和注射肾上腺素的方法，复制大鼠血瘀证模型，结果表明赤芍总苷能够减少血栓的生成。热娜·卡斯木等［16］不同溶剂提取用新疆赤芍的95%醇提取物后，检测出各溶剂组分，依次为没食子酸、儿茶素、芍药苷、丹皮酚，并利用抗血小板聚集模型对其组分进行活性初步筛选。赤芍所含的儿茶素、赤芍总苷中的芍药苷、丹皮酚具有抗血栓、抗凝血作用，是其“活血化瘀”功效的物质基础。现代药理研究表明，三七主要成分γtocopherol、picrionosideB、槲 皮 素、lilyn的DPPH自由基、羟自由基、ABTS自由基、超氧自由基均具有较强的抗氧化作用，能保护DNA免受自由基氧化损伤。药理实验认为，三七总皂苷能保护细胞抗氧化损伤，人参皂苷Rg2可增强EVC-304细胞的抗氧化作用，Rg1具有较强的抗脂质过氧化作用，显著降低血脂及脂质中过氧化终产物丙二醛的含量，对于抗氧化和延缓衰老具有重要价值。张喜平等［17］研究表明，三七为主要成分可以有效清除氧自由基，加强机体对氧自由基的清除能力，降低连锁反应，降低血中脂质过氧化，保护和修复机体。上述药物集合了传统的活血化瘀功效及现代药理发现的抗氧化活性，可能对改善症状具有重要意义。生地黄、黄精、当归能养阴补肾，生甘草则调和诸药，另外根据病情变化加减黄芪补脾益气，丹参、水蛭活血化瘀通络，肉桂温经通络、化气行水。现代药理研究发现，独活和桑寄生均具有显著的抗炎镇痛作用，可调节免疫平衡。秦艽可通过增强肾上腺皮质功能发挥其抗炎作用。黄芪可双向调节免疫功能，促进机体代谢。因此，在硫辛酸与腺苷钴胺的基础上联合应用独活寄生汤，临床疗效更佳。

综上所述，腺苷钴胺联合硫辛酸与独活寄生汤治疗DPN患者具有确切疗效，能够加快神经传导速度，缓解神经症状，降低血清SOD、GSH-Px水平。