幽门螺杆菌感染与桥本甲状腺炎的前瞻性研究

岳春艳,彭 一,高春斌,张贵山,张 芳,董陆玲

岳春艳,彭一,高春斌,张贵山,董陆玲,张家口市第一医院内分泌一科河北省张家口市 075000

张芳, 张家口市第一医院体检中心 河北省张家口市 075000

0 引言

桥本甲状腺炎是临床上最常见的自身免疫性甲状腺疾病亚型,是甲状腺慢性炎症反应.近年来发病率逐年上升,不仅是导致甲状腺功能减退的主要原因,且显著增加甲状腺癌(尤其是乳头状癌)[1,2]和恶性淋巴瘤[3]的发生风险.桥本甲状腺炎早期甲功正常,仅表现为甲状腺弥漫性肿大,对自身抗原产生反应生成甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb),淋巴细胞和浆细胞浸润甲状腺组织从而对其破坏,致使甲状腺功能紊乱.甲功异常前临床上无明确治疗手段,无可降低这两种抗体的药物,大概50%最终发展为甲减.国际研究发现桥本甲状腺炎患者幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率升高[4,5],且H.pylori阳性者TPOAb、TGAb滴度升高[6].从而推测H.pylori感染可能在桥本甲状腺炎的发生发展中起促进作用,但关于桥本甲状腺炎患者根除H.pylori是否获益的研究较少.且桥本甲状腺炎患者是否应常规筛查H.pylori并积极根除尚不清楚.故本研究对桥本甲状腺炎与H.pylori感染的关系进行探讨,并前瞻性研究根除H.pylori是否对桥本甲状腺炎患者有益.

1 材料和方法

1.1 材料 从2018-01/2018-12我院甲状腺工程技术诊疗中心首次就诊的甲功正常的桥本甲状腺炎患者以及此间首次就诊的甲功正常的非桥本甲状腺炎患者,采用随机数表法随机各纳入300例,两组年龄18-70岁,平均51.3岁±13.7岁.通过询问病史及化验检查保证两组人群性别、年龄、经济及身体状况相近,两组人群均无消化系统疾病及症状,无严重心肝肺肾疾病、感染、糖尿病、肿瘤及自身免疫性疾病,无妊娠,未哺乳,近3 mo未服用质子泵抑制剂及抗生素.所有入组成员事先均认真阅读并签署知情同意书,研究方案经张家口市第一医院医学伦理委员会批准.

诊断标准:桥本甲状腺炎:(1)超声证实甲状腺弥漫性肿大、尤其是峡部,只要血清TPOAb或TGAb阳性即可.(2)甲状腺无明显肿大,需连续2次TPOAb或TGAb结果高于60%正常值.或经细针穿刺病理证实; H.pylori感染:清晨空腹,HCBT-01型呼气试验测试仪筛查碳13尿素呼气试验,判断值≥(4.0±0.4)为阳性; 所有研究对象均空腹抽血,美国西门子公司生产的全自动化学发光免疫分析仪ADVIACentaur XP及相应的试剂盒检测TPOAb、TGAb及甲状腺功能.TPOAb＞100 U/mL、TGAb＞60 U/mL为阳性.

1.2 方法 所有研究对象均查碳13尿素呼气试验,比较H.pylori阳性和阴性者桥本甲状腺炎患病率率的差异; 桥本甲状腺炎组,比较H.pylori感染者与未感染者TPOAb、TGAb滴度有无差异;H.pylori阳性的桥本甲状腺炎患者随机分为治疗组和对照组.治疗组给予根除H.pylori(阿莫西林1000 mg、克拉霉素500 mg、兰索拉唑20 mg、枸橼酸铋钾 220 mg,均为2/d,14 d)[7].治疗结束1 mo后复查碳13尿素呼气试验评估H.pylori是否根除.对照组不治疗H.pylori治疗组和对照组均于治疗结束后6 mo、12 mo复查碳13尿素呼气试验及TPOAb、TGAb,并与治疗前比较.

统计学处理用SPSS 22.0软件对数据进行分析,计数资料用百分比,正态分布的连续性变量用mean±SD,偏态分布则以中位数±四分位数间距表示.数据比较用t检验和χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1H.pylori阳性和阴性者桥本甲状腺炎患病率的比较H.pylori阳性组桥本甲状腺炎患病率64.67%(194/300),H.pylori阴性组桥本甲状腺炎患病率35.33%(106/300),差异有统计学意义(P＜0.05) (表1).

2.2H.pylori阳性的桥本甲状腺炎患者甲状腺抗体升高桥本甲状腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb显著高于H.pylori阴性者(表2).

2.3 桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染可降低TPOAb、TGAb滴度 194例H.pylori阳性的桥本甲状腺炎患者随机分为治疗组和对照组,每组97例.治疗组1 mo后复查碳13尿素呼气试验,94例H.pylori转阴,3例H.pylori仍为阳性.治疗结束后6 mo、12 mo所有研究对象均复查13尿素呼气试验、TPOAb、TGAb,治疗组94例H.pylori持续阴性,对照组97例H.pylori仍为阳性.治疗组甲状腺抗体滴度较治疗前均明显下降,差异有统计学意义,而对照组前后比较无明显变化(表3).

3 讨论

桥本甲状腺炎是最常见的器官特异性自身免疫性疾病之一,淋巴细胞浸润甲状腺组织并逐渐破坏与细胞毒性T细胞相关的腺体,产生各种次级多克隆甲状腺自身抗体,主要是TPOAb和TGAb,逐渐出现甲状腺功能紊乱.世界范围内发病率约5%,30-55岁高发,且随年龄增长,患病率增高[8].白色人种发病率明显高于黑人、高加索人和亚洲人,这个区别可能是遗传和环境因素作用的结果,女性发病率是男性的4-10倍[9].其病因和发病机制复杂,免疫功能缺陷的遗传易感者暴露在环境诱发因素下更容易致病,但确切机制尚不清楚[10].近几十年桥本甲状腺炎的发病率迅速上升,如此迅速的变化显然不是任何遗传易感性方面转变的结果,可以明确肯定环境因素在桥本甲状腺炎发病机制中所起的直接或后天作用.碘过量、硒缺乏、铁缺乏、维生素D缺乏、吸烟、酗酒、精神压力大、妊娠、药物(细胞因子,尤其是干扰素-α、酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节剂)、辐射、生活在石油化工厂附近或暴露于农药环境中是主要环境致病因素[11,12].除此之外,病毒和细菌感染也可通过一系列不同机制诱导甲状腺自身免疫,如自我抗原的诱导修饰,模仿自我分子,诱导多克隆T细胞活化,形成免疫复合物,诱导主要组织相容性复合体分子表达关于甲状腺上皮细胞表型,从而促进桥本甲状腺炎发病[13].H.pylori是寄生于人体胃肠粘膜上皮细胞的世界范围内最常见的慢性感染细菌之一,我国城市感染率约47%,农村约66%,总体感染率50%左右[14].H.pylori不仅导致各种胃肠疾病,还与多种胃肠外自身免疫性疾病密切相关[15].

表1 幽门螺杆菌阳性和阴性者桥本甲状腺炎患病率的比较

表2 桥本甲状腺炎患者幽门螺杆菌感染对甲状腺抗体的影响

目前H.pylori感染与的桥本甲状腺炎关系已成为国际研究热点.2013年Shi等[16]第一次通过Meta分析证明桥本甲状腺炎患者H.pylori感染率升高.2017年Hou等[17]再次通过系统评价发现自身免疫性甲状腺疾病(包括Graves病和桥本甲状腺炎)H.pylori感染均高于普通人群.Arslan等[18]的研究纳入78例H.pylori阳性和与之匹配的78例H.pylori阴性者进行病例对照研究,发现H.pylori阳性者桥本甲状腺炎的患病率明显高于H.pylori阴性者,且TPOAb滴度及甲状腺体积均明显高于H.pylori阴性者.Hamid等[19]研究发现桥本甲状腺炎患者H.pylori感染率升高,且H.pylori-IgG抗体和TPOAb滴度成正相关.汪茂荣等[20]将125例自身免疫性甲状腺炎患者随机分为H.pylori根除组及不治疗组,治疗结束5 mo后复查甲状腺抗体,发现根除组TPOAb和TGAb的滴度较治疗前均有明显下降,而不治疗组保持不变,与本次研究结果一致.赵艳红等[21]将150例桥本甲状腺炎患者随机分为抗H.pylori治疗组和观察组,4 mo后复查治疗组TPOAb和TGAb的滴度明显下降.本次研究发现桥本甲状腺炎患者H.pylori感染率明显高于对照组,且在桥本甲状腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb滴度显著高于H.pylori阴性者.根除H.pylori后6 mo、12 mo复查TPOAb、TGAb,较治疗前均明显下降,而对照组无明显变化,提示H.pylori感染与TPOAb、TGAb升高有关,根除H.pylori可有效降低TPOAb、TGAb滴度,从而可能延缓桥本甲状腺炎的进展或预防其发病.本次前瞻性研究将样本例数扩大至194例,在根除H.pylori治疗后的6 mo、12 mo进行追踪随访,发现根除H.pylori后TPOAb和TGAb的滴度下降具有稳定性,进一步证明H.pylori感染可能在桥本甲状腺炎的发生发展过程中起促进作用.

其机制可能包括:(1)H.pylori感染是一种慢性持续感染,可激活自身免疫炎症反应; (2)胃和甲状腺共同起源于前肠; (3)在桥本甲状腺炎患者中,淋巴细胞浸润甲状腺形成淋巴样组织,如同H.pylori感染人群胃粘膜中观察到的; (4)甲状腺淋巴组织具有与胃粘膜相关淋巴组织感染H.pylori的共同特征; (5)H.pylori和甲状腺滤泡细胞存在相似的分子抗原,在抗H.pylori抗体和甲状腺滤泡细胞间存在交叉过敏反应[22].

目前看来桥本甲状腺炎患者根除H.pylori可明显降低TPOAb和TGAb滴度.从桥本甲状腺炎的角度出发,患者是获益的.目前我国H.pylori感染率仍很高(约50%),建议所有桥本甲状腺炎患者均应早期积极筛查H.pylori感染,不论有无消化道症状,均应启始抗感染治疗,或许有望改善桥本甲状腺炎的预后,延缓桥本甲状腺炎患者进展至甲状腺功能减退.但本次研究针对年龄18-70岁桥本甲状腺炎患者.儿童H.pylori感染有一定自发清除率,根除后再感染率也可能高于成人,且儿童抗菌药物选择余地小,对药物不良反应耐受性低.年龄＞70岁的老年人对根除H.pylori药物的耐受性下降,发生药物不良反应的风险增加,根除H.pylori的获益-风险因各人身体状况而不同,需个体化的综合评估.且儿童和老年人胃肠道微生态群不成熟,根除H.pylori治疗可能导致菌群失调,可能得不偿失.所以年龄小于18岁或大于70岁患者尚不建议积极筛查和根除H.pylori.

表3 治疗组与对照组治疗前后甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体滴度变化

本研究会继续扩大样本量,延长随访时间,观察根除H.pylori是否能延缓桥本甲状腺炎患者进展至甲状腺功能减退.并追踪随访对照组H.pylori阳性和阴性者,在未来5年或10年桥本甲状腺炎的发病率是否存在差异,从而证实H.pylori感染是否为促使桥本甲状腺炎发病和进展的主要危险因素,为普通人群是否均应积极筛查并根除H.pylori提供参考.

4 结论

H.pylori感染者桥本甲状腺炎患病率升高.H.pylori感染可使桥本甲状腺炎患者TPOAb和TGAb滴度升高.根除H.pylori感染可显著降低桥本甲状腺炎患者TPOAb和TGAb滴度.建议桥本甲状腺炎患者早期常规筛查H.pylori感染并积极根除.

文章亮点

实验背景

桥本甲状腺炎是导致甲状腺功能减退最主要的原因,也是最常见的自身免疫性疾病,发病率逐年增高,威胁人类生命健康.目前发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染者桥本甲状腺炎患病率增高,但桥本甲状腺炎是否应常规筛查并根除H.pylori尚不清楚.

实验动机

通过大样本研究明确H.pylori阳性者桥本甲状腺炎患病率增高.并前瞻性研究桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染可降低甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)滴度.

实验目标

桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染可显著降低TPOAb和TGAb滴度,桥本甲状腺炎患者应积极筛查并根除H.pylori,可预防桥本甲状腺炎的发生或延缓其发展.

实验方法

通过随机数字表纳入研究对象.HCBT-01型呼气试验测试仪筛查碳13尿素呼气试验; 美国西门子公司生产的全自动化学发光免疫分析仪ADVIACentaur XP及相应的试剂盒检测TPOAb、TGAb及甲状腺功能.第一,比较H.pylori感染和未感染者桥本甲状腺炎的患病率.第二,桥本甲状腺炎组,比较H.pylori阳性和阴性者TPOAb和TGAb的滴度.第三,前瞻性研究桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染是否降低TPOAb、TGAb滴度.

实验结果

H.pylori阳性组桥本甲状腺炎患病率显著高于H.pylori阴性组.桥本甲状腺炎患者中,H.pylori感染者TPOAb和TGAb显著升高.通过前瞻性队列研究发现桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染可显著降低TPOAb、TGAb滴度.

实验结论

H.pylori感染是桥本甲状腺炎的危险因素,可升高TPOAb和TGAb的滴度.桥本甲状腺炎患者根除H.pylori感染可显著降低TPOAb和TGAb滴度,从而预防或延缓桥本甲状腺炎的发生发展.桥本甲状腺炎患者应常规筛查H.pylori感染并积极根除.

展望前景

此研究从新的角度揭示了桥本甲状腺炎的危险因素,为预防桥本甲状腺炎的发生及病情进展带来了新的理念.仍需纳入H.pylori感染和未感染的非桥本甲状腺炎患者,进行前瞻性队列研究,观察其在未来5年或10年内桥本甲状腺炎的发病率,从而提供更有利的证据.