rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉超早期治疗对急性脑梗死患者的影响

刘丽芳

(南方医科大学南海医院，广东 佛山 528000)

急性脑梗死是一种病因复杂，病生理过程复杂的临床常见的脑血管危急重症, 是指脑血供突然中断后导致的脑组织坏死。它以中老年人为主要发病群体,但近几年持续呈现低龄化的趋势，具有发病率高、致残率高、致死率高等特点[1-2]。由于其高危性、普遍性、低龄化趋势性，急性脑梗死的治疗一直是医疗热点。此外，由于其骤发性，及时治疗和早期治疗尤为重要。

rt-PA(重组组织纤溶酶原激活剂)静脉溶栓治疗是最常见的治疗急性脑梗死的方法之一，可以溶解现有血栓的同时抑制新血栓的形成，从而恢复或改善脑部血流情况，改善脑动脉缺血，改善患者的脑功能并纠正不可逆损伤[3-4]。依达拉奉作为一种脂溶性新型脑神经保护剂，可以快速到达脑组织，通过清除血液中的自由基来抑制神经元氧化损伤，从而减轻脑组织水肿，损伤和缺血状况[5-6]。急性脑梗死超早期治疗即在发病6 h内实施治疗。使用超早期治疗理论上可以最大程度上预防和减少神经元与脂质的不可逆性氧化损伤，同时尽早清除血液中存在的栓块。本文对2017年8月～2019年2月我院收治的68例急性脑梗死患者分别采取rt-PA静脉溶栓与依达拉奉超早期联合疗法和rt-PA静脉溶栓超早期单一疗法，观察联合疗法和单一疗法对急性脑梗死的治疗效果和不良反应，对比分析联合疗法是否是一种安全有效、值得推广的新型疗法。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取本院2017年8月～2019年2月期间收治的68例急性脑梗死患者，随机将其分为试验组和对照组，每组34例。纳入标准：①年龄20～70岁；②首次发病，病程<4.5 h；③由主治以上级别专科医师，通过头颅CT或头颅MRI检查确诊为急性脑梗死；④事先告知患者治疗方式并获得患者及其家属的书面同意。排除标准：①存在严重意识障碍和严重并发症症状；②有脑出血、脑肿瘤、血管畸形及严重心肾疾病；③对依拉达奉过敏或1个月内服用过依拉达奉拮抗剂者；④有rt-PA静脉溶栓禁忌证者；⑤病程超过4.5 h；⑥有尿毒症、严重酸中毒、严重眼部疾病和严重肝功能障碍等核磁共振影像学禁忌者；⑦患有严重精神疾病者；⑧处于妊娠状态的女性患者；⑨患有小细胞肺癌及其他癌症的患者；⑩任何其他诊断治疗禁忌者；治疗方式未获得患者及其家属的书面同意。两组年龄、性别、平均病程、合并症程度和平均体重等一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 患者的一般情况资料

1.2治疗方法：对照组采用单纯rt-PA静脉溶栓疗法。将rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG生产)，按0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)加入100 ml 0.9% NaCl溶液中静脉滴注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余持续滴注1 h，用药期间及用药24 h内严密监护患者。此外，对照组接受0.9% NaCl溶液100 ml静脉滴注0.5 h，2次/d。

试验组接受与对照组同样的rt-PA静脉溶栓治疗。此外，患者入院后，病程还未到6 h，立即将依达拉奉注射液(福建天泉药业股份有限公司生产)30 mg用100 ml 0.9% NaCl溶液稀释后快速静脉滴注0.5 h，2次/d。

两组患者均连续治疗14 d。

1.3观察指标：对比两组患者治疗前后以下四项观察指标的变化，四项指标均达到治愈标准即为治愈；四项指标有一项以上未达到治愈标准且达到无效标准的指标数<2即为有效；四项指标有两项以上达到无效标准即视为无效。总有效率=(治愈+有效)÷总例数×100%。四项观察指标如下。

1.3.1NIHSS评分：美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)是一种公认的较为客观地反映患者实际病情的评估方式，用于急性脑卒中治疗研究评估神经功能缺失情况，是目前世界上较通用、简明易行的脑卒中评价量表，较客观，操作性强。NIHSS评估总分为42分,包含意识、水平凝视功能、视野、面肌、上肢肌力、下肢肌力、共济运动、感觉、语言、构音和忽视等11个方面。由于患者病情最为严重时已经失去意识，无法配合运动检查，故最高分为40分。NIHSS分数与神经功能缺损程度正相关。于治疗前及治疗结束后对患者进行NIHSS得分评估：治愈：NIHSS评分降低>50%, 病残程度为0级；有效：NIHSS评分减少在20%～50%, 病残程度为1～3级；无效：NIHSS评分变化<20%。

1.3.2颅内压：颅内压即颅腔内脑脊液的压力。在治疗前及治疗结束后采用MICP-KZ10A颅内压无创检测分析仪(重庆名希医疗器械有限公司)对患者进行颅内压检测。使患者平躺，使用医用酒精擦拭清洗患者的头皮和额头，将接地电极置于患者眉心，参考电极置于患者前额，将两个头皮电极分别置于左右枕叶区，使患者带上眼罩并自然闭眼后开机进行颅内压检测。

使用无创检测分析仪检测颅内压具有以下注意事项：①检测期间需确保仪器附近无强磁干扰，无腐蚀性气/液体和强烈震源；②检测期间，室内温度区间应为15～40℃,超出此温度区间会影响仪器的精确度和使用寿命；③检测期间，室内应保持柔和的灯光和安静的环境；④仪器必须由受过训练的专业医师使用。疗效判定：治愈：患者颅内压恢复到60～180 mm H2O区间内；有效: 患者颅内压恢复到180～310 mm H2O区间内；无效：患者颅内压治疗后仍然高于310 mm H2O。

1.3.3NSE水平和CRP水平：NSE高浓度存在于神经细胞、神经内分泌细胞以及肿瘤细胞中，是糖酵解途径中重要的烯醇化酶[7-8]。急性脑梗死患者大脑组织处于缺血缺氧微环境中，因此有大量神经元坏死，刺激NSE从神经元中释放并通过脑脊液进入血液。因此，血清中NSE水平可以一定程度上反应神经损毁程度和急性脑梗死好转程度，是一种良好的急性脑梗死症状的检测参数[7]。CRP是一种急性反应蛋白，自身参与多种疾病的生理及病理过程并对抗体、补体、细胞因子和免疫细胞都具有一定的调节功能[9]。急性脑梗死形成的血栓可以刺激炎性细胞分泌CRP[9]，因此血清CRP水平一定意义上可以作为急性脑梗死治疗效果的评估参数。

在治疗前后，清晨8：00抽取患者空腹状态下5 ml静脉血，- 80℃冰箱中静置保存4 h后，将凝固的静脉血离心15 min(2 500 r/min)获得血清，用试剂盒(购于南京凯基生物科技有限公司)测量血清中的NSE水平和CRP水平。

NSE水平临床疗效判定标准：治愈：患者NSE水平恢复到≥5 mg/L以下；有效: 患者NSE水平<8 mg/L但>5 mg/L；无效: 患者NSE水平依然≥8 mg/L。

CRP水平临床疗效判定标准：治愈: 患者CRP水平<9 mg/L以下；有效: 患者CRP水平恢复到9～15 mg/L；无效：患者CRP水平仍然>15 mg/L。

1.3.4不良反应发生率:在治疗结束后向两组患者分发不良反应调查表，在患者出院前回收此表，并统计两组患者不良反应发生率。

2 结果

2.1两组NIHSS评分治疗前后比较:治疗前，试验组平均NIHSS评分为(16.66±3.00)分,对照组为(15.88±2.87)分，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组NIHSS评分为(12.26±2.16)分,对照组为(11.81±1.87)分，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，两组NIHSS评分均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。NIHSS评分标准下，试验组治愈率35.29%(12/34)，有效率29.41%(10/34)，总有效率64.71%(22/34)，无效率35.29%(12/34)；对照组治愈率29.41%(10/34)，有效率26.47%(9/34)，总有效率55.88%(19/34)，无效率44.12%(15/34)。两组总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 NIHSS评分标准下两组临床疗效比较[例(%)]

2.2两组治疗前后颅内压变化及疗效比较：治疗前，试验组平均颅内压为(272.69±12.03)mm H2O,对照组为(271.38±8.87)mm H2O，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组平均颅内压为(181.96±17.23)mm H2O, 对照组为(197.16±19.41)mm H2O，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前相比，两组颅内压均出现显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

颅内压评价疗效标准下，试验组患者治愈率47.06%(16/34)，有效率32.35%(11/34)，总有效率79.41%(27/34)，无效率20.59%(7/34)；对照组治愈率为23.53%(8/34)，有效率32.35%(11/34)，总有效率55.88%(19/34)，无效率44.12%(15/34)。两组总有效率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 颅内压标准下两组临床疗效比较[例(%)]

2.3两组治疗前后NSE水平变化及疗效比较：治疗前，试验组NSE水平(9.59±2.83)mg/L,对照组(9.87±2.88)mg/L，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组NSE水平为(3.86±0.23)mg/L,对照组为(4.81±1.29)mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前相比，两组NSE水平均出现显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

NSE水平评价疗效标准下，试验组患者治愈率35.29%(12/34)，有效率61.76%(21/34)，总有效率97.06%(33/34)，无效率2.94%(1/34)；对照组治愈率23.53%(8/34)，有效率35.29%(12/34)，总有效率58.82%(20/34)，无效率41.18%(14/34)。两组总有效率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 NSE水平标准下两组治疗效果比较[例(%)]

2.4两组治疗前后CRP水平及疗效比较：治疗前，试验组CRP平均(18.44±2.38)mg/L,对照组(19.07±2.19)mg/L，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组平均CRP水平为(9.86±0.13)mg/L,对照组为(14.81±1.29)mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前相比，两组CRP水平在治疗后均出现显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

CRP评价疗效标准下，试验组治愈率35.29%(12/34)，有效率55.88%(19/34)，总有效率91.18%(31/34)，无效率8.82%(3/34)；对照组治愈率23.53%(8/34)，有效率50.00%(17/34)，总有效率73.53%(25/34)，无效率26.47%(9/34)。两组总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 CRP水平标准下两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.5两组不良反应发生率比较：试验组不良反应发生率为17.65%(6/34)，对照组为11.76%(4/34)，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6两组治疗效果比较：试验组治愈率35.29%(12/34)，总有效率64.71%(22/34)，对照组的治愈率为23.53%(8/34)，总有效率为35.29%(12/34)。试验组疗效显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。两组治疗后NIHSS评分、颅内压和NSE、CRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表6 两组患者综合治疗效果比较[例(%)]

表7 两组患者治疗前后NIHSS评分、颅内压、NSE水平及CRP水平比较

3 讨论

多种原因可以导致动脉管腔狭窄和堵塞, 从而导致脑组织出现缺血和缺氧的症状, 并造成脑功能障碍，这种疾病称之为脑梗死。脑梗死的发病率、复发率、致残率、死亡率均高,且病因复杂，有多种病因亚型[10]。人口老龄化的趋势增加了脑梗死的发病人群基数，而且近几年已经出现低龄化发病的趋势，进一步提高了发病率[1-2]。多项研究发现，即使是相对得到及时救治的患者，仍然会留下神经功能异常及肢体运动障碍等生理和心理方面的后遗症[11-12]。而我国急性脑梗死发病率占全部脑卒中发病率的70%[13], 积极探索急性脑梗死的早期有效治疗手段具有重大的医疗研究意义和价值。溶栓疗法、抗血小板聚集治疗、低温治疗、高压氧辅助治疗、神经保护及治疗、中医药疗法和搭桥手术都被应用于脑梗死的治疗[9]。这些疗法都展现出一定的良好疗效。其中溶栓疗法和神经保护剂治疗法由于疗效好、见效快、操作简单、副作用小等特点，在急性脑梗死的治疗中具有举足轻重的地位。

rt-PA(重组组织纤溶酶原激活剂)为高选择性溶栓药物，它的活性成分是重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，具有纤维蛋白高选择性。一旦与纤维蛋白结合后，rt-PA即被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白的降解，从而使血栓溶解，恢复阻塞血管的血供，使处于缺血半暗带的脑组织获得再灌注，大大降低致残率，提高预后。多项医疗数据都展现了rt-PA的高疗效和低风险[3]。神经保护剂亦有多种选择，包括GABA增强剂、钙、钠通道拮抗剂、生长因子受体调节剂、NMDA 以及钾通道开放剂和抗氧化剂等[10]。依达拉奉属于抗氧化剂，作为优秀的自由基清除剂，可以阻止血管内皮损伤和脂质过氧化，从而改善脑缺血缺氧状况[5-6]。

NIHSS评分最大程度上避免了医生对患者病情评估的主观性，是目前世界上较通用、简明易行的脑卒中评价量表，较客观、操作性强。本研究使用无创颅内压检测仪测量颅内压，相比于传统颅内压检测，无创颅内压检测仪不需在患者头部进行打孔穿刺手术，从而减小了患者痛苦、减轻了创口对治疗的影响并且具有更为稳定的测量数据[14-15]。如果采用传统的颅内压检测方法，由于手术对治疗的影响和延误，超早期治疗将无法实现或无法获得治疗前的颅内压数据。由于人体静脉血中血细胞本身的干扰，血清中的NSE水平和CRP水平能更客观地反映患者的病情。NSE水平虽然更多用于小细胞肺癌的检测，但是急性脑梗死亦可导致其显著增高，同时NSE水平本身也反映神经元的损伤程度[7-8]。因此NSE水平不仅可以反映急性脑梗死患者的病情，还可以体现神经性损伤的程度。但是如果患者患有癌症，此数据的参考价值将显著降低，故本次研究对象排除了癌症患者。CRP作为炎性因子，其水平也在一定程度上反映了脑梗死患者的神经受损程度。

如文中数据分析，联合疗法在NIHSS评分、颅内压、血清中NSE水平和CRP水平四项观察指标方面都体现出了更好的治疗效果。血清中NSE水平和CRP水平方面的治疗数据更显示联合疗法对于急性脑梗死患者的神经元和神经系统的保护修护方面较单一疗法具有更加优秀的效果。rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉超早期治疗法的疗效优于rt-PA静脉溶栓超早期单一疗法，这一点进一步被综合疗效数据证明。联合疗法与单一疗法产生的不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合疗法的安全性高，不良反应小。总之，实验证明rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉超早期治疗法是一种安全高效的急性脑梗死疗法，值得推广。