未化疗乳腺癌三维超声特征与异质性评价指标的相关性分析

卢利仁 黄斌* 朱罗茜 许晓静 黄安茜 戴超超

乳腺癌严重威胁全球女性的生命健康，对公共卫生构成了巨大的挑战［1］。三维乳腺自动成像技术可连续断层扫描乳腺病灶的横向、纵向和冠状面图像信息，能在乳腺癌的诊断中较传统手持超声提供更丰富的三维图像信息。孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、人类表皮生长因子受体2（Her-2）及增殖细胞核抗原Ki67等与乳腺恶性肿瘤异质性相关的分子生物学指标在病人个体化治疗中发挥了重要作用。本研究意在探讨乳腺癌三维声像图特征与孕激素受体、雌激素受体、人类表皮生长因子受体2及增殖细胞核抗原Ki67之间的内在关系，期望在早期为临床诊治中提供参考指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年12月至2017年12月本院行三维超声检查并经手术病理证实的单侧单发乳腺癌患者279例（279个恶性病灶）。患者均为女性，年龄28～85岁，平均年龄（55±11）岁。（1）纳入标准：①手术切除病理证实为乳腺癌；②经手术切除后可获取完整的ER、PR、Her-2、Ki67等异质性相关的评价指标。（2）排除标准：①只有穿刺活检而无手术后病理及免疫组化者；②术前有放疗或化疗者。排除23个新辅助化疗病灶及6个分子生物学指标不全病灶，入选231例患者（231个乳腺恶性病灶）。

1.2 方法 采用Siemens Acuson S2000自动三维超声诊断仪（ABVS）。嘱患者仰卧位及自然呼吸，使检查部位完全暴露，适当加压14L5 V探头使之紧贴乳房皮肤，启动程序后探头对乳腺自动进行扫查并将获得的图像传输到图文数据处理系统。

1.3 观察指标 观察乳腺癌的三维乳腺超声图像特征：肿瘤部位（左乳或右乳）、肿块最大径、形状（是否规则）、边缘（是否光滑）、肿瘤内有无微钙化及冠状面汇聚征和跳跃征情况。汇聚征［2］指病灶周边向中心汇聚的放射状条索样高回声的超声图像（见图1），跳跃征［3］指病变周围条状回声使病变与周围组织界面中断的现象（见图2）。读片均由2名>5年ABVS乳腺诊断经验的超声医师双盲独立完成，对有异议的图像再由>10年医师读片确定。

1.4 异质性评价指标判定标准 PR、ER均以阳性细胞数≥10%计为阳性，增殖细胞核抗原Ki67阳性细胞数≥20%计为阳性［4］，否则为阴性。人类表皮生长因子受体2以CerbB-2评分为0或者1+为阴性，评分为3+为阳性，否则根据FISH检测判定［5］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件。计数资料比较用卡方检验及矫正卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三维超声检查结果 231个乳腺癌病灶左乳114例，右乳117例，肿块最大径0.6～8.0 cm，平均（2.265±1.031）cm，中位数2.1 cm，形态规则88例，不规则143例，边缘光整32例，不光整199例，微钙化107个（见图3），冠状面汇聚征106个，冠状面跳跃征102个。

2.2 乳腺恶性肿瘤三维声像图特征与异质性评价指标高低表达的内在关系 见表1。

图1 三维超声冠状面汇聚征

图2 三维超声冠状面汇聚征、横断面和矢状面形态不规则、边缘不光整

图3 三维超声冠状面病灶内微钙化

表1 三维超声特征与异质性评价指标分析［n（%）］

3 讨论

乳腺恶性肿瘤因其异质性而导致不同治疗反应及预后，以免疫组化替代乳腺癌基因谱的分子生物学诊断为乳腺癌的异质性及个体化治疗等提供新的方法。乳腺三维自动超声成像系统，可以实现多平面重建，具有高度可重复性，其独特的冠状面可清晰观察乳腺癌病灶与周围组织间的相互关系，较常规超声二维平面获取更多信息。

ER、PR是乳腺癌内分泌治疗的重要参考指标，三维超声特征形态是否规则是乳腺癌的重要超声表现。形态规则组乳腺癌病灶ER、PR阳性表达率低于形态不规则组，ZHENG等［6］发现ER、PR、Her-2三者均低表达的三阴性乳腺癌与形态规则相关，可能与这类乳腺癌增殖速度快，基质反应较少，较为一致性的浸润性行为，从而形成膨胀性边缘，更多表现为边界清晰、形态规则。本资料与之相符，因此，形态是否规则对内分泌治疗有一定的提示作用。

Ki67及Her-2基因的高表达均可以提示细胞增殖能力，且影响疾病的预后与复发。肿瘤最大径大的肿块组Ki67、Her-2基因表达高于最大径小者，ER表达低于最大径小者，差异有统计学意义（P<0.05），提示Ki67、Her-2基因的高表达及ER低表达与癌细胞增殖速度快相关。

微钙化是乳腺癌的重要恶性超声表现之一，三维乳腺超声不仅在非肿块型乳腺癌的钙化检出率高于传统二维超声，且还能通过三维冠状面评估钙化在肿块内分布的范围，弥补传统二维超声对病变范围进行评估的不足之处。本资料结果显示，含微钙化病灶的Her-2阳性率高于不含微钙化肿块者，差异有统计学意义（P<0.05），表明肿块内微小钙化与Her-2阳性表达相关，且Her-2阳性表达的病灶细胞增殖能力强和侵袭能力强，恶性程度高且预后较差［7］。因此微小钙化的出现可以为乳腺癌分子靶向治疗提供治疗信息。

既往有文献［8］报道汇聚征鉴别诊断乳腺肿块的良、恶性具有良好的特异度和敏感度。乳腺癌伴有汇聚征组的ER、PR阳性率高于无汇聚征组，无汇聚征组Ki67阳性率高于伴有汇聚征组，可能原因是ER、PR高表达，Ki67低表达多见于Lumina A型乳腺癌，这一低级别亚型乳腺癌生长较慢，有丝分裂率低于高等级的肿瘤，对增生反应敏感和促纤维化明显，导致病灶周边更多的出现汇聚征象［6］。LI等［9］认为Ki67的变化值与新辅助化疗疗效相关，而靳凤梅等［10］研究样本中包含新辅助化疗患者，未考虑Ki67与新辅助化疗的相关性，与本资料结果不同。Ki67是目前较为肯定的核增殖标志物，其低表达是肿瘤细胞增殖不活跃的表现［11］。郑逢洋等［12］研究得出激素受体阳性、Ki67低表达、低级别及较小病灶是冠状面出现汇聚征的危险因素，提示伴有汇聚征的乳腺癌肿块，癌细胞增殖速度慢，级别低，肿块直径小。因此，汇聚征对乳腺癌患者内分泌治疗的用药选择，评估治疗及预后有一定提示作用。

乳腺癌三维超声特征（形态不规则、肿块最大径、肿块内微钙化及冠状面汇聚征）与分子生物学指标有一定的相关性，为乳腺癌的个体化治疗提供一定的参考价值，间接评价乳腺癌预后、转归。