治疗新型冠状病毒肺炎推荐中成药质量控制相关的天然产物标准样品研制情况

贺天雨 陈 亮 兰 韬 王 尉* 赵新颖,*

(1.北京市理化分析测试中心，全国标准样品技术委员会天然产物标准样品专业工作组，北京 100094；2. 北京电子科技职业学院，北京 100176；3. 中国标准化研究院，北京 100191)

1 前言

新型冠状病毒迅速肆虐横扫全球，传染性强，人类历史上前所未见。该病毒引发的肺炎(COVID-19)临床表现为发热、乏力、干咳、鼻塞，严重者快速转为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。我国在新型冠状病毒的防控和治疗方面做出了巨大的贡献，尤其是中医和中药发挥了重要作用。该病属于中医的“疫”病范畴，我国在抗击“疫”病方面历史悠久，药材来源广泛，治疗效果明显，尤其是在缓解临床症状、提高治愈率、减少后遗症方面具有突出的优势。我国国家卫生健康委员会共发布了七版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(实行)》(简称：治疗方案)。从2020年1月22日发布的第三版治疗方案开始，后续的治疗方案都单独给出了中医治疗的临床表现、治法、推荐处方和基本方药。据统计，第三、四、五、六、七版的治疗方案中，共计推荐处方和基本方药22个，推荐中口服中成药11种，推荐注射类中成药7种[1-14]。

《中国人民共和国药典》(简称：《药典》)中，对药材和饮片、单味制剂和成方制剂都有对应的鉴别和含量测定的依据和要求。其中，含量测定中详细的规定了内容、检测方法、对照品、操作步骤和判定依据。因此，对照品作为定量测定的实物标准，对药材和饮片、方剂和制剂的质量控制尤为重要。天然产物对照品的来源虽然广泛，但是存在良莠不齐、无法溯源等缺点。天然产物标准样品具有均匀性和稳定性好、可溯源的优势，但是天然产物成分复杂、单体化合物含量低、结构复杂等因素，导致了天然产物标准样品研制的难度远远高于对照品。实际上，我国天然产物标准样品研制工作起步较晚。据全国标准样品技术委员会天然产物标准样品专业工作组秘书处统计，截至到2019年底，天然产物标准样品研复制计划共计立项255项。其中，植物性来源(包括中草药来源)的天然产物化合物182种，具有抗病毒活性的单体化合物约占20%左右，远远不能满足日常的使用需求。

本文以2020年4月9日颁布的第十一版《药典(2020版)》和国家食品药品监督管理局国家药品标准为依据，围绕抗新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案中推荐的处方和基本方药、口服中成药和注射类中成药质量控制中涉及的天然产物标准样品进行梳理总结。针对进一步满足日常科研检测需求，提高天然产物标准样品覆盖比例等进行分析。

2 推荐中成药质量控制中的天然产物标准样品应用现状

2. 1 推荐处方和基本方药

第三、四、五、六、七版的治疗方案中，共计推荐处方和基本方药22个，涉及药材和饮片百余种。本文以第六版治疗方案中治疗确认病例的排毒清肺汤为例进行介绍。该方源于中医经典方剂组合，组成为麻黄、炙甘草、杏仁、生石膏(先煎)、桂枝、泽泻、猪苓、白术、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花、射干、细辛、山药、枳实、陈皮和藿香，共计21味药材。依据《药典(2020版)》，其中16味药材涉及含量测定，涉及天然产物对照品23种。其中，仅有黄芩和陈皮两味药材涉及的定量检测所需的黄芩苷(GSB 11-2954-2012)和橙皮苷(GSB 11-2790-2011)有天然产物标准样品；柴胡定量检测所需要的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d，以及炙甘草中的甘草酸铵天然产物标准样品的研制计划已经立项，尚未完成；其余18种对照品则没有天然产物标准样品，见表1。因此，已有和已立项的天然产物标准样品的数量在所需对照品数量中的占比不足25%，远远不能满足需求。

表1 排毒清肺汤处方中涉及的天然产物标准样品情况

续表1

2.2 推荐中成药

推荐中成药主要包括口服和注射两大类。其中，口服中成药的质量控制主要依据《药典》，注射类中成药的质量控制主要依据国家食品药品监督管理局国家药品标准。

2.2.1口服类中成药

第三、四、五、六、七版的治疗方案中，共推荐口服中成药11种。其中，10种口服中成药被《药典(2020版)》收录，9种涉及定量测定，涉及15个定量检测指标，厚朴酚、和厚朴酚、橙皮苷、连翘苷、黄芩苷、盐酸麻黄碱、胆红素、盐酸小檗碱、丁香酚、龙脑和牛蒡苷11种对照品。其中，厚朴酚(GSB 11-2442-2008)、和厚朴酚(GSB 11-2443-2008)、橙皮苷(GSB 11-2790-2011)、黄芩苷(GSB 11-2954-2012)和牛蒡苷(GSB 11-2444-2008)有天然产物标准样品；丁香酚天然产物标准样品研制计划已经立项(S2018071)，尚未完成；其余5种对照品没有天然产物标准样品，见表2。因此，已有和已立项的天然产物标准样品的数量占所需对照品数量的53%，尚不能满足需求。

表2 推荐中成药中涉及的天然产物标准样品情况

续表2

2.2.2注射类中成药

第四、五、六、七版的治疗方案中，共推荐中成药注射剂7种。依据国家食品药品监督管理局国家药品标准，共涉及22个定量检测指标，穿心莲内酯、芍药苷、苯甲酸、红花黄色素A、人参皂苷Rg1(原红参)、苯甲酰新乌头碱、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、五味子醇甲、绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、栀子苷、断氧化马钱子苷、黄芩苷、熊去氧胆酸和丙氨酸 17种对照品。其中，绿原酸(GSB 11-3240-2014)和黄芩苷(GSB 11-2954-2012)有天然产物标准样品；人参皂苷Rg1(原红参，S2015060)、人参皂苷Rg1(S2015060)、人参皂苷Re(S2015059)、人参皂苷Rb1(S2017065)、新绿原酸(3-O-咖啡酰基奎宁酸，S2016168)和隐绿原酸(4-O-咖啡酰基奎宁酸，S2016167)共6项天然产标准样品研制计划已经立项，尚未完成；其余11种对照品没有天然产物标准样品，见表3。因此，已有和已立项的天然产物标准样品的数量约占所需对照品数量的50%，尚不能满足需求。

表3 推荐中药注射液涉及的天然产物标准样品情况

续表3

3 结束语

在第三、四、五、六、七版的治疗方案中多次强调了中成药在新型冠状病毒的预防和轻症治疗中的作用，多种治疗方剂和中成药制品得到了广泛应用。目前，天然产物标准样品能够涵盖单味制剂和成方制剂的主要质控指标约为50%，但对于基础方剂中部分的中药饮片的检测需求还远远不能满足。而《药典(2020版)》第一部共计收载中药2711种，对天然产物标准样品的需求是十分巨大的，这也为我国的天然产物标准样品研制工作指明了方向。