TACE联合射频消融治疗原发性肝癌患者疗效研究*

乔 敏，赵一鉴，张建巧，景赟杭

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是起源于肝脏上皮或间叶组织的肿瘤[1]，其发病原因复杂，与病毒性肝炎和肝硬化等关系密切。研究显示该肿瘤发病率呈现逐年上升的趋势，每年约有38万人死亡[2]。传统的手术和栓塞化疗均为治疗肝脏恶性肿瘤的常用方法，但部分患者治疗后临床疗效并不理想，近年来，随着介入治疗技术的发展，针对恶性肿瘤多采取多种微创治疗方法联用，并获得了较好的治疗效果[3-4]。本研究采取经肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)和射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗了PLC患者，获得了一定的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年3月～2018年3月我院收治的PLC患者108例，男59例，女49例；年龄31～65岁，平均年龄为(52.73±6.11)岁。所有患者参照《原发性肝癌诊疗规范(2011年)》[5]的标准诊断。排除标准：近期有重大外科手术史、对本研究所用的治疗方法不能耐受，肝功能Child-Pugh C级、伴有其它严重的器官疾病或存在血液系统疾病、预计生存时间不足3个月者。采用随机数字表法将患者分成两组，两组性别、年龄和病情比较，无显著性差异(P>0.05)。本研究开展之前上报我院医学伦理委员会，获得批准(批号：2016-15号)。患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在行TACE治疗时，患者取平卧位，全身麻醉，采用Seldinger法穿刺右侧股动脉，将5F动脉导管插入腹腔动脉和肠系膜上动脉，采用动脉造影和间接门静脉造影判断有无迷走肝动脉和门静脉癌栓，观察肿瘤的供血。使用微导管超选择插管至载瘤动脉，将阿霉素50～60 mg、顺铂 60～80 mg和表柔比星20～40 mg与典化油10～30 mL混合后乳化为碘化油乳剂，通过微导管送至载瘤动脉开始化疗栓塞。当载瘤动脉血流停滞时，停止注入。当原发病灶充满碘化油乳剂后结束治疗。术后，给予患者护肝治疗；在部分患者接受TACE治疗后4周行RFA治疗，使用美国RITA 1500型RFA肿瘤治疗仪，先行腹部CT增强扫描，明确肿瘤位置。设置参数如下：发射频率400 kHz，功率1～250 w。在治疗时，患者取平卧位，全身麻醉，在CT扫描引导下，选择穿刺点，明确进针的角度和深度，并以金属颗粒标记，再次CT扫描，确定穿刺点。使用RITA多极RFA针，经皮穿刺至肿瘤边缘，依次展开射频电极。在消融过程中，对肿瘤直径<30 mm者，行单个位点消融，使消融范围超出肿瘤边缘10 mm(距肝脏表面>10 mm)。对肿瘤直径在30～50 mm者，行多点位重叠消融，设定2～3个位点。对肿瘤直径>50 mm者，行多位点重叠消融，尽可能使瘤体完全消融。单次消融点位不超过5个，每个点位消融15 min。在消融结束后，行针道消融。在治疗结束后行护肝和止痛等处理。

1.3 疗效评估 参照RECIST 1.1标准评估[6]，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

1.4 血清检测 使用Hemostasis Analyzer凝血测定仪检测凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio，INR，Bacon公司)；使用罗氏Cobas C300型全自动生化分析仪检测血生化指标；常规检测AFP。

1.5 院外随访 采用电话随访或门诊复诊，治疗后前6个月每月随访1次，以后改为每3个月一次。

2 结果

2.1 两组疗效比较 在治疗后3月复查，联合组有效率和疾病控制率均显著高于TACE组(P<0.05，表1)。

表1 两组临床疗效[n，(%)]比较

2.2 两组肝功能指标和血清AFP水平比较 治疗后，TACE组血清总胆红素水平显著高于联合组，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组血清AFP水平显著低于TACE组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 两组不良反应发生率比较 在治疗期间，两组不良反应发生率无显著性差异(P>0.05，表3)。

表2 两组肝功能指标和AFP水平比较

表3 两组不良反应发生率[n，(%)]比较

2.4 两组1 a生存率比较 在随访期间，联合组失访2例，TACE组失访1例。联合组死亡13例，其中11例因肝衰竭死亡、2例因消化道出血死亡；TACE组死亡28例，其中19例因肝功能衰竭死亡、5例因消化道出血死亡、4例因肺转移死亡。联合组1 a生存率为75.0%(39/52)，显著高于TACE组的47.2%(25/53)，差异有统计学意义(x2=8.542，P=0.003，图1)。

图1 两组1 a生存率比较

3 讨论

PLC是消化道肿瘤中常见的一种，发病初期临床症状并不显著，待疾病进展后部分患者可表现出肝区疼痛、腹胀和下肢水肿等一系列的症状，对患者的生命安全带来了严重的威胁[7，8]。TACE和RFA是现阶段临床常用的介入治疗PLC患者的方法。尽管TACE能够在一定程度上控制疾病进展，但在实施过程中技术难度较大，当肿瘤邻近重要器官或血管时，栓塞不满意，对肿瘤细胞的杀灭效果并不完全，不利于患者远期预后的改善。RFA也是治疗肝脏恶性肿瘤的方法之一，已在临床上获得了较好的效果，因而受到临床医师的关注。本研究采用TACE或TACE联合RFA治疗PLC患者，比较了两组患者的近期疗效，为临床治疗PLC患者提供了经验数据。

本研究结果显示，治疗后联合组有效率为77.8%，疾病控制率为87.1%，均显著高于TACE治疗组的50.0%和70.4%，提示TACE联合RFA治疗PLC患者能够提高近期临床治疗效果。介入治疗是近年来发展起来的治疗肝癌的方法，包括在肝脏肿瘤组织内注射酒精[9]、冷冻疗法[10]、激光消融[11]、TACE][12]和RFA[13]，其中TACE是通过肝动脉注射化疗药物和栓塞剂，对肝脏肿瘤血供进行阻断，进而对肿瘤细胞进行杀灭。目前，该治疗方法在原发性肝癌患者中应用较多，并取得了满意的临床治疗效果。TACE治疗原发性肝癌占有重要的地位，且随着新型栓塞剂Debs、90Y、载药纳米粒等的应用，TACE也朝着优化的方向前进[14]。RFA是利用电流对电极周围组织中的离子进行激发，进而生成高温，到达杀灭肿瘤细胞的目的。有人采用RFA治疗PLC患者，发现在杀灭肿瘤细胞的同时还能破坏病灶周围的微小血管，形成隔离带，具有抑制肿瘤细胞血行转移的作用，认为RFA是治疗PLC患者的一种有效方法[15]。本研究采用TACE联合RFA治疗PLC患者的有效率和疾病控制率更高。我们认为，肝脏具有双重血供，即肝动脉和门静脉血供。在TACE治疗时仅通过阻断肿瘤供血动脉对肿瘤进行杀灭，可能导致肿瘤细胞杀灭不完全，而联合治疗在阻断肿瘤血供的同时通过高温对肿瘤细胞进行杀灭，其中RFA还能在杀灭肿瘤细胞时破坏病灶周围的微小血管，形成隔离带，故杀灭肿瘤的效果更显著。

治疗后联合组肝功能指标恢复情况与TACE组无显著差异，但联合组治疗后血清AFP水平显著低于治疗前和TACE组治疗后，提示开展TACE联合RFA治疗PLC患者能够抑制肿瘤细胞的生长，降低血清AFP水平[16，17]。在PLC患者中，部分人群存在肝硬化，此时患者肝功能受到损伤，血清总胆红素水平可能升高。本研究在TACE或TACE联合RFA治疗后血清AFP水平降低，表明肿瘤细胞被杀灭，阻止了肿瘤细胞的侵袭生长，这也证实了TACE或TACE联合RFA治疗PLC患者的有效性，而联合组肿瘤细胞被杀灭的效果更显著，故治疗后血清AFP水平更低。采用TACE治疗以阻断肿瘤的肝动脉血供，肝脏不可避免地会出现缺血、缺氧，易对患者肝功能产生损伤，故有时治疗后血清胆红素水平会一过性升高[18-20]。

在术后的不良反应观察中，我们发现联合组并发症发生率为48.2%，与TACE组的51.9%比，无显著差异，提示相对于TACE单独治疗，采取TACE联合RFA治疗PLC患者并不会显著增加治疗期间的不良反应。另外，本研究还在治疗结束后对两组患者开展为期1年的随访，结果显示联合组治疗后1 a生存率为75.0%，显著高于TACE组的47.2%，可见TACE联合RFA治疗PLC患者能够改善患者短期预后。我们认为可能与联合组治疗后发挥更好的肿瘤杀灭效果有关。

综上所述，相对于单独实施TACE治疗PLC患者，采取TACE联合RFA治疗的疗效更显著，能够恢复患者的肝功能，改善患者短期预后。同时，两种治疗联合还不会明显增加治疗期间的不良反应，提示TACE联合RFA治疗PLC患者是安全、可行、有效的。本研究存在一定的缺陷，研究未获得组织病理学诊断资料，未对肿瘤分期或组织学分化、肿瘤侵犯和基础肝硬化情况进行严格的对比，使治疗的可比性需要进一步完善。研究观察时间较短，还不了解两组远期生存率的差异。未来研究需要继续深入探讨TACE联合RFA治疗PLC患者近远期效果，以及在治疗和随访过程中，出现问题的解决方法，为临床提供更加详细、可靠的治疗依据。