五种评分系统判断TACE术治疗原发性肝癌患者发生肝功能不全效能比较研究*

张 雪，胥 莹，安文慧，张帮婷，杨雪芳

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第6大常见恶性肿瘤，第4大肿瘤致死病因，仅2018 年全球新增PLC患者约 84.1 万例，约有78.2 万人死亡[1]。外科肝叶切除是治疗PLC患者获得长期生存最重要的手段，但很大一部分患者在初诊时已经处于晚期，失去了手术机会[2]。由于经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)系微创手术和效果确切等优点已经被广泛应用于中晚期PCL患者的治疗[2]，但其可能导致肝功能损伤[3]，影响患者生存质量。据报道，合理的术前预处理，如应用还原性谷胱甘肽可减轻术后肝功能损害，提高患者舒适度[4]。由于客观、可重复性好、无创的优点，目前各类综合肝功能评分系统已经被广泛应用于PLC患者术后肝功能不全的预测，不仅在一定程度上保障了TACE操作的安全性，也为围手术期的预处理提供了依据。本研究旨在比较终末期肝病模型(MELD)、吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)清除试验、改良后的白蛋白胆红素 (albumin-bilirubin，ALBI)评分(mALBI)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分和慢性肝功能不全(chronic liver dysfunction，CLD)评分等五种评分系统预测TACE治疗的PLC患者术后发生早期肝功能不全的价值，以期选出最佳预测模型以指导临床TACE治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年12月～2019年12月本院收治的PLC患者87例，男性78例，女性9例；年龄35～83岁，平均为56(48～64)岁。诊断符合《原发性肝癌诊疗规范》[5]的标准，未接受过手术、全身化疗或放疗治疗，符合《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南》规定的TACE适应证，且无手术禁忌证。排除标准：(1)门静脉血栓/癌栓形成，完全堵塞且无侧支循环形成者；(2)肿瘤肝外转移者；(3)伴有慢性心、肾、肺功能衰竭者。本研究通过昆明医科大学第二附属医院医学伦理委员会审批，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 各模型的计算 MELD = 11.2× ln( INR) + 9.6 × ln[sCr( mg/ dl) ]+ 3.8×ln[TBIL ( mg/ dl) ]+ 6.4× 病因( 胆汁淤积性和酒精性取值为0，其余取值为1)；MELD-ICG[9]=MELD-1.26×(45-ICG)+0.031×MELD×(45-ICG)+45；mALBI=lg(胆红素)×0.66-(PALB×0.0085)，其中胆红素的单位为μmol/L，白蛋白的单位为g/L；CTP 按照常规通用标准进行计算；CLD计算见文献[6]。

1.3 TACE方法 使用GE-LCV数字减影系统行数字减影血管造影(DSA)检查，采用Seldiger技术穿刺。患者取仰卧位，常规消毒铺巾，经皮穿刺股动脉，置入导管鞘，插入导管，置入5 F Yashiro导管至腹腔动脉或肝总动脉、造影。采集肝实质期和动脉期图像，根据肝动脉DSA造影图像明确肿瘤的部位、大小、数目和供血动脉，超选择插管至肿瘤供血动脉，行灌注化疗。主要药物为：蒽环类和铂类，取药物，加入生理盐水或5%葡萄糖注射液50～200 ml，稀释后缓慢注入靶血管，灌注药物的时间大于20 min。根据肿瘤具体情况，选择合适的栓塞剂，用超碘化油与化疗药物充分混合成乳剂，经导管缓慢注入。对于有肝动脉-门静脉分流和(或)肝动脉-肝静脉分流者，酌情选择PVA微球、无水乙醇、明胶海绵、弹簧圈等栓塞文献[7]。

1.4 术后肝功能不全的判断 术后，满足以下三项中的任意一项者，即诊断为术后肝功能不全[6]：(1)CTP评分较基线升高2分及以上；(2)血清胆红素较基线升高34 μmol/L；(3)TACE术后4周内有新发的腹水或肝性脑病者。

2 结果

2.1 并发症发生情况 TACE术后，27例(31.0%)PLC患者发生肝功能不全，65例(74.7%)发热，37例(42.5%)发生胃肠道反应，34例(39.1%)感觉局部疼痛， 1例(1.1%)发生肝性脑病，1例(1.1%)死亡，死于上消化道出血。肝功能代偿60例(69.0%)，其术前CTP、MELD、MELD-ICG、CLD和ALBI五种模型评分均显著优于肝功能失代偿组(P<0.05，表1)。

表1 两组术前五种预测模型评分 比较

2.2 五种评分系统预测TACE术后早期肝功能不全的效能比较 绘制ROC曲线，发现五种评分系统预测的AUC均>0.7，提示五种评分系统均是TACE术后肝功能不全的有效预测工具，但以MELD-ICG预测效能最佳，依次为MELD、CLD、mALBI，而CTP的预测能力较差(P<0.05，图1，表2)。

图1 五种评分系统的ROC曲线

表2 五种评分预测TACE术后发生肝功能不全的效能

3 讨论

PLC是全球共同关注的一个健康问题,其治疗及预后一直是众多学者研究的热点。据悉，对于无法行外科手术的PLC患者，如果肝功能评级为CTP A级或CTP B级且无血管、胆管和邻近器官侵犯或远处转移，TACE治疗也可获得根治性的疗效[7]。由于大部分行TACE治疗的患者多为继发于肝硬化或化疗不敏感的肝肿瘤，肝脏基础储备功能较差，TACE的打击可能会进一步加重肝功能的损害，进而导致短暂性肝功能不全，甚至肝衰竭。据报道，TACE术后肝功能衰竭发生率为5%～20%[8]，病死率高达60%～80%[9]，严重影响患者的预后。肝功能不全的发生机制可能与经导管栓塞过程中部分栓塞药液和化疗药物流入肿瘤周围的正常肝组织区域，在杀伤肿瘤细胞的同时也造成周围正常肝组织的化学性损伤和缺氧[6、10]。因此，做好术前肝储备功能评估是极其重要的。

目前，各种综合评分模型已经广泛应用于各类肝脏疾病的肝储备功能评估及预后预测。本研究纳入了87例行TACE治疗的PLC患者，根据术后肝功能代偿情况分为肝功能不全组和肝功能代偿组，旨在比较五种评分系统对TCAE术后早期肝功能不全的预测价值。通过绘制ROC曲线分析，我们发现MELD-ICG评分系统的曲线下面积最大，其次为MLED、CLD、mALBI评分模型，而CTP评分的曲线下面积最小。再将五种评分的ROC曲线下面积进行比较发现MELD-ICG预测价值明显优于CLD、CTP或mALBI预后模型，差异具有统计学意义。

MELD-ICG由Alexander Zipprich[11]于2010年首次提出并应用于中晚期肝硬化患者的预后评估。他们的研究还发现MELD-ICG评分较MELD或MELD-NA+评分能更准确预测中晚期肝硬化患者的预后。在2015年，Johnson PJ et al[12]在1313例HCC患者，利用 COX风险比例模型统计学方法提出了基于白蛋白和胆红素的ALBI评分模型，也是首个基于 HCC患者提出的特异性评估模型。mALBI评分是在ALBI评分的基础上将ALB换为半衰期更短不易受外源性蛋白影响的前白蛋白(prealbumin，PA)提出的改良后的ABLI评分模型。据报道，PA单独预测能力也较好[13]。因此，理论上mALBI较ALBI能更准确反映肝脏储备功能。通过本研究证明MELD-ICG和mALBI评分不仅是PLC患者TACE术后早期肝功能不全的良好预测指标，且MELD-ICG还在本研究所用的五种评分系统中表现出最佳的预测能力。

MELD-ICG较其他四种评分表现出最高预测价值的原因可能有：(1)ICG作为一种惰性、含钠的阴离子水溶性三碳菁染料，在注入循环系统后能立即被肝实质细胞捕获并与受体蛋白(白蛋白、α1-脂蛋白)结合，最后通过肝细胞小管膜排泄并以原型在胆汁中被清除而不经过肠肝循环[14]，具有安全、稳定、无创的优点，且在一定程度上能反映肝脏血流动力学的变化；(2)单独的ICG清除实验易受肝有效血流量、胆红素和肝血流变化等因素干扰[15]而影响其准确性；(3)CLD评分是Nagashima et al[16]历时20年提出的全新评分，与CTP评分相比该评分加入了ICG试验的动态指标，并将所有指标赋予不同的权重，这也是CLD精确性高于CTP评分的主要原因；(4)CLD评分仍有腹水这一主观指标，所以相比之下MLED评分的实验室指标似乎更具客观性；(5)单纯的MELD评分依然有其不足之处：其实验室指标易受很多肝外因素的干扰，如血肌酐变化可导致MELD评分分值的改变，而后者与患者肝脏储备功能并无直接的关系[17]；(6)MELD-ICG在一定程度上结合了MELD和ICG清除试验的优点；(7)本研究发现CTP表现出最差的预测能力，除了腹水和肝性脑病两大指标的主观性外，可能还与CTP评分等级粗糙、跨度较大有关。研究表明，同样是CTP A级的肝硬化患者ALBI <-2.76者仅有2.4%术后发生肝性脑病，而ALBI≥-2.76的患者发生肝性脑病的概率却高达15.1%[18]；(8)由上一条不难看出，ALBI评分可在一定程度上弥补CTP评分跨度大、分级粗糙的局限性，而本研究中改良后的ALBI评分并未显现出较强的预测价值的原因可能与ALBI评分模型对失代偿期肝硬化患者预后预测能力较差[19，20]，而本研究纳入的研究对象很大一部分为失代偿期肝硬化患者。