聚乙二醇与乳果糖治疗肝性脑病患者疗效和安全性的Meta分析

曾 娇，郭贵海

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是由肝功能不全和/或门体分流引起的脑功能障碍，表现为广泛的神经或精神异常，从亚临床改变到昏迷的临床疾病[1]。在肝硬化患者中,有30%～40%会出现显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy,OHE)，它是患者入院和医疗资源使用的主要原因之一。有HE病史的患者存在病情复发的风险。一项研究估计，随着OHE发作次数的增加其复发的风险上升23%。由于HE不是一种同质性的疾病，常常伴有非特异性的神经系统症状和伴随性疾病，因而对这些患者的治疗变得困难[2-4]。有研究表明，聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)对肝硬化并发HE患者的治疗表现出积极的效果。为此，本文对既往应用PEG与乳果糖治疗HE患者的研究文献进行了系统评价和Meta分析，期望对临床工作有一定的参考意义。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 本研究纳入文献标准：①文献类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；②研究对象为HE患者；③干预措施为给予PEG或乳果糖治疗；④观察指标为24 h HESA评分改善、治疗前后血氨变化、住院天数和不良反应。排除标准：①会议摘要；②综述；③Meta分析；④非随机对照试验；⑤研究对象为非HE患者或不是应用PEG或乳果糖；⑥未注册的临床试验；⑦重复的文献。

1.2 检索策略 本研究检索数据库包括PubMed、EMbase、Cochrane、中国知网和中国万方。通过多次预检索，确定英文检索词为“polyethylene glycol”“lactulose”“hepatic encephalopathy”。中文检索词为“聚乙二醇”、“乳果糖”、“肝性脑病”，检索时限均为建库至2019年11月20日。

1.3 文献筛选与资料提取 应用EndNote X9文献管理软件，对检索文献进行筛选并提取资料，提取的条目包括: (1)第一作者姓名、发表年份、样本大小(PEG组/乳果糖组)、性别(男/女)和随访时间；(2)干预措施及疗效。

1.4 统计学方法 应用RevMan 5.3软件进行统计学分析。采用卡方检验作异质性分析，对无异质性或异质性可忽略(P>0．10，I2<50%)的文献，采用固定效应模型作Meta分析；对异质性不可忽略(P≤0.10，I2>50%)的文献采用随机效应模型作Meta分析。对二分类变量或计数资料采用相对危险度(RR)分析,计量资料以均数差(MD/SMD)作为疗效分析的统计量，各效应量均给出其95%置信区间(95% confidence interval,95% CI)和P值。

2 结果

2.1 文献检索情况和纳入文献基本特征 经过检索各数据库，共获得相关文献75篇，阅读文题和摘要后，排除61篇，阅读全文后又排除6篇，共纳入8篇文献，包括493例患者(PEG组244例，乳果糖组249例)。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.2 纳入研究的文献质量评价 依据改良的Jadad量表，对纳入的8篇文献进行评价，结果5篇文献得分在4分及以上，质量较高，3篇得分为3分，质量较低。

2.3 不良反应情况 7篇文献(包括399例)报告了发生不良反应情况，PEG组不良反应发生率为12.9%，而乳果糖组为27.4%。各项研究经卡方检验后无显著异质性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果见图1。Meta分析结果显示，PEG组较乳果糖组较少出现不良反应，且两组差异具有统计学意义[RR=0.46，95%CI(0.32,0.68)，P<0.0001]。

图1 聚乙二醇与乳果糖不良反应发生率比较

2.4 24h HESA评分比较 4篇文献(包括234例) 报告了HE患者经相应治疗后，两组24 h HESA评分改善(指HESA评分降低至少一个等级)发生率分别为91.5%和65.5%。经卡方检验，两组无显著性异质性(P=0.46，I2=0%) ，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，PEG组在改善24 h HESA评分方面显著优于乳果糖组[RR=1.39，95%CI(1.21，1.60)，P<0.0001]。

2.5 血氨变化情况 共6篇文献(包括287例)报告了治疗前后血氨的变化情况，PEG组经治疗后血氨下降了(59.5±53.5)μmol/L，乳果糖组为(42.4±44.2)μmol/L。各研究间有较大的异质性(P<0.0001，I2=87%)，采用随机效应模型。为明确异质性来源，以PEG组的干预剂量即予以PEG 2 L或4 L为变量对其进行亚组分析，亚组内各项研究经卡方检验均无明显的异质性(P=0.77，I2=0%；P=0.14，I2=49%)，Meta分析结果显示，在降低血氨方面，两组差异无统计学意义[SMD=0.53，95%CI(-0.15,1.21)，P=0.13]。

2.6 住院日情况 共5篇文献(包括328例)报告了住院日，PEG组为(5.4±3.7)d，乳果糖组为(7.7±6.9)d。各项研究经卡方检验存在异质性(P=0.002，I2=77%)，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，PEG组住院日较乳果糖组显著缩短，具有统计学差异[MD=-1.92，95%CI(-2.69，-1.15)，P<0.0001]。

2.7 敏感性和偏倚分析 就住院日行敏感性分析，剔除低质量文献后，表现为无明显异质性(I2=15%，P=0.31)，可以认为该两篇文献可能就是异质性源；本研究可能存在的偏倚主要表现在：(1)发表偏倚：分析不良反应、治疗前后血氨变化、住院日的漏斗图可发现，图形不对称，有一定的差异，提示存在发表偏倚。(2)选择偏倚：在纳入的研究中未提及如何产生随机序列，研究未提及如何隐蔽分组，PEG和乳果糖口感、气味相差甚大，无法实施盲法评估，故文献本身的偏倚主要在于均未实施盲法。纳入文献偏倚风险评估结果见图2。

图2 偏倚风险评估

2.8 异质性分析 本研究存在异质性最为明显的是临床异质性。各文献所给予的干预措施不尽相同，同时各研究对终点指标的定义也有差异。在方法学异质性上，8篇文章均未实施盲法，大多数文章未具体说明随机序列产生及随机化隐藏方法。另外，在统计学异质性上，住院日和治疗前后血氨变化存在异质性。两组治疗前后血氨变化情况见表2。

表2 治疗前后血氨变化程度的亚组分析

3 讨论

HE的病理生理学是复杂的、尚未明确的，涉及多种因素，包括全身炎症、氧化应激、遗传因素和肠道微生物组成的改变。然而，尽管氨水平与HE严重程度直接相关的证据有限，但高氨血症仍然是发病机制的核心。HE是HBV相关的慢加急性肝衰竭患者预后的独立危险因素[13,14]，也是肝硬化患者最常见的死亡原因之一。目前，治疗的主要手段是抗昏迷治疗，包括不可吸收的双糖如乳果糖、抗生素如利福昔明、静脉注射L-鸟氨酸L-天冬氨酸、多巴胺能受体激动剂和苯二氮卓类受体拮抗剂(氟马西尼)等。有研究表明[15]，早期给予肠内营养联合微生态制剂治疗可以有效改善HE患者肠道菌群失调症，抑制炎症应激反应。

最近的指南指出，乳果糖仍是治疗HE的一线药物[1]。乳果糖被结肠内的细菌代谢为乙酸和乳酸，从而降低结肠pH值及肠道内产糖细菌的存活率，进而促进NH3转化为NH4+，其疏导作用也增加了粪便中的氮排泄。PEG作为一种渗透性泻药，既不能被结肠细菌代谢，也不带电荷，已广泛应用于结肠镜检查或肠道手术前的肠道清洁。我们假设在不酸化肠道的情况下，单纯通便是否能有效治疗HE。

据相关报道，肠是HE治疗的关键部位，PEG的快速“肠道清洗”作用可以比乳果糖更快地改善HE患者的症状[4]。当口服PEG给药时，可使结肠内容物水合，以线性剂量依赖的方式促进粪便排出，从而减少从消化道途径吸收的氨。本研究也表明PEG较乳果糖能更快地降低患者24 h HESA评分及住院时间，从而收到较好的治疗效果。

在本研究中，经治疗后患者血氨浓度较基线值均有所下降，但两组血氨下降程度并无统计学差异，可能的原因是：首先，是否合并肌肉减少症会直接干扰血氨水平，肌肉减少症在肝硬化患者中很常见，据报道其发病率高达65%～90%。当肝脏因肝硬化受损时，肌肉是氨解毒的替代场所，肌肉消耗和肌肉质量降低会导致氨处理失败[16,17]；其次，样本处理、肾功能以及饮食等因素都会导致血氨的高度可变性；最后，在开始治疗的1、2天内，大多数患者可以出现临床症状改善，血氨的下降可能滞后于临床反应，而本研究测量血氨的时间大部分在治疗后24 h。这意味着血氨水平不能作为对患者精神状态的评估依据，更不能作为诊断HE的标准[18-20]。因各研究间PEG组干预措施的不同会对结局指标产生影响，我们进行了亚组分析，结果提示组内无明显的异质性，但亚组间异质性显著，因此对该结论的解释需谨慎，需要更多高质量和多中心的RCTs来验证。

本研究纳入的患者均未出现严重的不良反应，主要的不适包括腹泻、腹胀、恶心等，与有关报道结果一致，PEG较乳果糖表现出更低的不良反应发生率。目前，PEG被认为是一种安全且耐受性良好的药物，特别是对肾功能或心功能受损的患者，它不影响电解质，且不会增加结肠气体的产生。乳果糖的腔内发酵与气体的产生、腹痛和腹胀有关，且过量使用乳果糖会导致严重的脱水、低钠血症，甚至HE病情恶化。

在个性化医疗的时代，治疗可能需要不同的目标或组合。一项Meta分析指出，与单纯应用乳果糖相比，联合利福昔明可提高HE患者的临床疗效，降低病死率，提示我们可以进一步探讨PEG联合利福昔明治疗HE患者的疗效和安全性。

综上所述，PEG制剂被广泛使用，且价格低廉，可以考虑作为一种治疗HE的新方法，但PEG的最佳给药剂量、给药方式和使用时间窗尚无统一的标准，这些问题需要更多相关临床研究的予以证实。