硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病患者疗效及血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平变化*

陈燕屏，黄绍强，邓 鑫，熊 超

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)为机体因长期摄入过量乙醇后，加重肝内缺氧或乙醇及其代谢产物等直接结合肝细胞膜上蛋白质而导致肝细胞受损所致，可发展为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝衰竭，严重威胁人体生命安全[1，2]。目前，临床多以戒酒、调整饮食、纠正不良生活习惯和给予护肝药物等进行治疗，其中多烯磷脂酰胆碱为临床常用的护肝药物，可调节肝脏能量代谢，改善血脂紊乱，临床多将其与还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等联合治疗ALD，但仅能缓解部分临床症状，效果不理想[3]。硫普罗宁则为新型甘氨酸衍生物，可清除自由基、抑制脂肪积聚等，发挥较好地肝脏解毒作用，从而保护肝细胞[4]。目前，临床关于硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗ALD患者的疗效尚无明确的定论。本研究应用硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗ALD患者，观察了疗效及血清Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)、髓样分化蛋白-2(myeloid differentiation protein-2，MD-2)和转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年1月～2019年12月我院收治的ALD患者104例，男92例，女12例；年龄31～58岁，平均年龄为(44.7±4.5)岁；病程1～7年，平均为(3.5±0.7)年；体质指数(body mass index，BMI)为22.4～28.9 kg/m2，平均为(24.6±2.3) kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的诊断标准，有长期(超过5年)的饮酒史，女性饮酒量>20 g/d，男性饮酒量>40 g/d，其中酒精性肝炎21例，酒精性肝硬化50例，酒精性脂肪肝33例。排除标准：①代谢异常、病毒感染、药物、毒物、自身免疫等引起的肝损伤或肝癌；②诊断不明确或存在多因素肝损伤；③存在化脓性胆管炎；④既往有肝脏手术史或接受过肝移植；⑤入组前8周内使用过抗生素、免疫功能调节剂或具有肝损害性药物；⑥过敏体质或对硫普罗宁或多烯磷脂酰胆碱过敏；⑦有凝血功能障碍或心、脑、肾等重要器官功能异常或伴营养不良等导致的免疫系统功能不全；⑧孕妇或妊娠期妇女。采用随机数字表法将ALD患者分为观察组52例和对照组52例，两组年龄、性别、病程、BMI和ALD类型等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院医学伦理委员会审核批准并全程监督，患者给出知情同意书。

1.2 治疗方法 要求两组患者严格戒除烟、酒，忌高脂肪、辛辣、不易消化食物，纠正不良生活习惯，控制体质量，适当锻炼。在对照组，给予多烯磷脂酰胆碱胶囊【赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字H20059010)456 mg口服，3次/d；观察组在对照组治疗的基础上予以硫普罗宁片(烟台鲁银药业有限公司，国药准字H20073806)200 mg口服，3次/d。两组均连续治疗3个月。

1.3 检测指标 使用全自动生化分析仪(AU5800，美国贝克曼库尔特有限公司)及其配套试剂检测血生化指标；采用 ELISA 法检测血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平(宁波美康生物科技股份有限公司)。

2 结果

2.1 两组血生化指标比较 在治疗3个月末，观察组血清肝功能指标均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清血脂水平比较 在治疗3个月末，观察组血清TC、TG和LDL-C水平均显著低于对照组，而HDL-C水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 两组血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比较 在治疗3个月末，观察组血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表1 两组血生化指标比较

表2 两组血脂水平比较

表3 两组血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平比较

3 讨论

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，ALD发病率日趋升高，且趋于年轻化，临床主要表现为呕吐恶心、黄疸、肝区隐痛不适、肝脏肿大、腹水等。若不及时治疗，容易出现肝功能衰竭、上消化道出血等，威胁患者生命[6-8]。虽然ALD致病因素单一，但作为一种慢性进行性疾病，其发病机制复杂，与乙醇代谢紊乱、氧化应激、内毒素等导致的肝细胞损伤、脂肪沉积、胆汁分泌异常等关系密切。脂肪浸润、炎症坏死和肝纤维化为其基本的组织病理学变化[9, 10]。因此，ALD患者的治疗应以改善乙醇代谢和肝功能、抑制脂肪沉积、抗炎等为主，但目前尚无特效的治疗药物，多以保护肝脏组织、减少乙醇对组织的损伤为治疗目标。硫普罗宁和多烯磷脂酰胆碱均为临床常用的护肝药物，疗效确切，但长期单药治疗的效果还不清楚[11, 12]。

多烯磷脂酰胆碱可提供与内源性磷脂化学结构一致的高能多烯磷脂酰胆碱，可与肝细胞膜结合，提高其完整性、流动性、稳定性，促进损伤肝细胞的修复、再生和酶活力的恢复，亦可抑制氧化应激和脂质过氧化反应，减少肝细胞的凋亡，进而抑制肝细胞变性及炎症导致的纤维化，但ALD发病机制复杂，多需多药联合治疗才能发挥良好临床疗效[13]。甘氨酸衍生物硫普罗宁则可通过降低线粒体或肝细胞ATP酶活性、促进肝糖原的合成而保护肝细胞膜。它亦可加速乙醇及其代谢产物的排泄，增强肝脏解毒功能，降低转氨酶水平，有效抑制肝脏纤维化进程，进而提高临床疗效[14]。研究指出，硫普罗宁的使用可有效改善ALD患者肝功能指标[15]。本研究结果显示，在治疗3个月后观察组血清肝功能指标均显著低于对照组，提示硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗可提高ALD患者的短期临床疗效，改善肝功能。

酒精属于中枢神经抑制剂，过量、长期饮酒可造成肝负担加重，使得其不仅对神经细胞存在一定的毒性，还可造成严重的肝损伤而诱发ALD。由于ALD患者长期大量饮酒，摄入体内的乙醇经肝脏分解代谢后，可产生乙醛，干扰肝细胞多方面的功能，如影响线粒体功能、降低微管功能、降低微管蛋白分泌、抑制脂肪酸氧化及氧化磷酸化等，可导致脂肪合成酶活性升高、脂肪合成量增加，使肝内脂肪酸和 TG 沉积加剧，导致蛋白质和脂肪代谢障碍，造成脂肪蓄积、肝细胞损伤及炎症反应，促进血清肝纤维化指标如TLR4、MD-2和TGF-β1水平升高[16-18]。本研究结果显示，在治疗3个月末，观察组血清TC、TG、LDL-C、TLR4、MD-2、TGF-β1水平均显著低于对照组，HDL-C水平高于对照组，提示加用硫普罗宁可有效改善ALD患者血脂代谢紊乱，降低血清TLR4、MD-2和TGF-β1水平，抑制肝纤维进程。分析原因可能为，多烯磷脂酰胆碱可将胆固醇转换成可移动的形式，有助于改善肝脏的脂质代谢[19]。硫普罗宁含有游离巯基，可活化超氧化物歧化酶清除自由基，在体内形成一个再循环抗氧化系统，对抗各种损伤，同时降低硫代乙酰胺和四氯化碳等所引起的急性肝损伤，有效增强肝脏的解毒功能，抑制肝细胞线粒体过氧化脂质的形成，促进合成肝糖原，稳定肝细胞膜和线粒体膜，两药联合，可更好地防止肝纤维化的发生[20,21]。此外，硫普罗宁在体内经酰氨酶水解生成甘氨酸，可参与嘌呤类核苷酸的合成，促进肝细胞再生，同时加速乙醇和乙醛的降解、排泄，有效防止TC和TG等在肝内堆积，进而阻断或逆转酒精性肝损害。