抗MDA5抗体相关皮肌炎合并急进性肺间质病变的临床特点

童 奕 张 昕 梁 军△

（1江苏大学附属宜兴医院风湿免疫科 宜兴 214200；2南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科 南京 210008）

皮肌炎是一类主要累及横纹肌，同时伴有皮肤损害的自身免疫性疾病，常并发肺间质病变。近年来陆续发现皮肌炎患者体内存在肌炎特异性抗体（myositis-specific autoantibodie，MSA），与皮肌炎独特的临床表型相关，有助于疾病诊断、分型、评估病情和判断预后［1］，其中抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA 5）抗体与肺间质病变尤其是急进性肺间质病变（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）高度相关［2］。抗MDA 5抗体相关皮肌炎患者常在发病初期就出现RP-ILD，激素和常规免疫抑制剂治疗效果不佳，死亡率高。有研究发现［3］，病初铁蛋白增高、白蛋白降低、肺泡动脉氧分压差增大是抗MDA 5抗体阳性患者预后不良的预测因素，但国内相关报道少见。本研究通过对抗MDA 5抗体阳性的皮肌炎患者进行分析，总结其临床特征及预后不良因素。

资料和方法

研究对象回顾性分析2017年1月至2019年6月南京鼓楼医院风湿免疫科及呼吸科收住的67例抗MDA 5抗体阳性的皮肌炎患者，上述患者均满足1975 年提出的皮肌炎分类标准 Bohan 和 Peter［4］。临床无肌病皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）包括无肌病皮肌炎和低肌病皮肌炎。所有患者按有无出现RP-ILD分组。RPILD被定义为肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）发病3个月内出现急进性呼吸衰竭，劳力性气促加重，并伴有下列任意一项：（1）肺部高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）表现进展；（2）动脉血气血氧分压下降＞1.33 kPa［5］。所有患者均行HRCT检查，层厚1 mm，由2名5年以上年资的影像科医师对图像进行分析：根据Fleischner协会诊断标准［6］评估病变形态特征，并根据2013年美国胸科协会更新的特发性间质性肺炎的声明［7］评价ILD类型，包括普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、机 化 性 肺 炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、NSIPCOP和急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）。

方法收集患者的一般资料（性别、年龄）、病史（病程、全身症状、肺部症状）、体征（治疗初血氧饱和度、皮疹、肌力）、实验室检查（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、乳酸脱氢酶LDH、谷胺酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶ALP、白蛋白ALB、免疫球蛋白 IgA/G/M、铁蛋白、补体 C3、C4、血沉、C反应蛋白、肌酸激酶CK、淋巴细胞计数、抗MDA 5抗体、抗RO52抗体）、影像学检查及治疗方案，电话随访生存情况（是否死亡及死亡时间），观察时间18个月）。抗MDA 5抗体由欧盟公司抗肌炎抗体谱IgG检测试剂盒检测。

统计学处理应用SPSS 18.0统计软件进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料用表示，采用t检验进行分析；定性资料采用率或构成比表示，采用χ2检验分析；多项分类资料采用二元Logistic逐步回归分析；死亡风险因素采用COX回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况67例患者中，女性48例，男性19例，男女比例为 1∶2.5。平均年龄 51.3（21～86）岁。从起病到诊断的平均时间3.0（1～24）个月。43例（64.2%）以皮疹乏力等症状首诊于风湿科，24例（35.8%）以发热咳嗽气喘等症状首诊于呼吸科。50例（74.6%）被诊断为CADM。所有患者均合并间质性肺炎，其中26例（38.8%）出现RP-ILD，按是否出现RP-ILD分组，两组在CADM发生率上差异有统计学意义（P＜0.05），在性别、年龄、病程方面，两组差异无统计学意义（表1）。将皮肌炎和ILD发病间隔短于1个月定义为同时发病，67例患者中35例以皮肌炎症状起病，25例以皮肌炎和ILD同时起病，仅有7例以ILD症状起病。将ILD症状早于或同时于皮肌炎起病的定义为早发ILD，两组中早发ILD更易出现RP-ILD（表1）。

临床症状和体征分析67例患者中，半数以上有乏力感，40%～50%病初有发热、关节痛，31%有肌肉酸痛症状，26%查体有肌力减退（肌力＜5级）。少数出现咽痛声嘶、饮水呛咳或吞咽困难（12%）。大部分患者有典型皮肌炎皮疹，其中Gottron征最多见（78%），其次为向阳疹（63%）、V字征（43%）、技工手（42%）和皮肤或指端溃疡（15%）。病初低氧血症（SPO2＜90%）占31%。对临床症状和体征进行单因素分析发现，RP-ILD组的病初低氧血症发生率更高（P＜0.05），而在关节痛、发热、肌力减退、咽痛声嘶、吞咽困难、特征性皮疹方面，两组差异无统计学意义（表1）。

表1 RP-ILD组和非RP-ILD组临床特征比较Tab 1 Comparison of clinical characteristics between RP-ILD group and non-RP-ILD group ［n（%）］

图1 67例患者的实验室检查结果Fig 1 Laboratory examination results of 67 patients

实验室检查分析大部分患者有铁蛋白、血沉升高，60%～80%出现LDH升高、淋巴细胞总数降低、白蛋白降低。半数患者有肝功能异常，主要表现为ALT、AST或GGT升高，ALP升高较少。30%～40%患者出现肌酸激酶（CK）和CRP升高，少数有免疫球蛋白增高（图1）。67例患者中合并RO52抗体阳性47例（70%）。单因素分析显示，RPILD组和非RP-ILD组的淋巴细胞总数、CD3+CD 4+T计数都偏低，淋巴细胞总数、CD3+CD4+T和发生RP-ILD呈负相关，IgM和ALP在两组患者中差异有统计学意义，但均值均在正常范围之内，有无临床意义需进一步观察（表2、图2）。两组在ALT、AST、LDH、GGT、白蛋白、IgA、IgG、铁蛋白、肌酸激酶、补体、血沉、CRP、CD3+CD8+T、B淋巴细胞、NK淋巴细胞、MDA 5抗体、RO52抗体方面，差异均无统计学意义。

表2 RP-ILD组和非RP-ILD组实验室检查比较Tab 2 Comparison of laboratory tests between RP-ILD group and non-RP-ILD group （）

表2 RP-ILD组和非RP-ILD组实验室检查比较Tab 2 Comparison of laboratory tests between RP-ILD group and non-RP-ILD group （）

ALP：Alkaline phosphatase.

Laboratory tests Total lymphocytes（109/L）CD3+CD4+T（109/L）ALP（IU/L）IgM（g/L）t P 0.004 0.001 0.045 0.030 RP-ILD（n=26）0.73±0.32 0.28±0.13 89.35±40.62 1.89±1.06 Non-RP-ILD（n=41）0.98±0.34 0.42±0.18 70.22±26.04 1.38±0.52-2.95-3.55 2.05 2.23

图2 RP-ILD组和非RP-ILD组的CD3+CD4+T计数、IgM、ALP和淋巴细胞总数Fig 2 CD3+CD4+T counts，IgM，ALP，total lymphocyte counts in RP-ILD group and non-RP-ILD group

影像学检查分析67例患者初次诊断ILD时影像学表现中，磨玻璃影最多见（80%），其次是网线状影（75%）、实变影（40%）、牵拉性支气管扩张（27%）、结节影（13%）、蜂窝影（9%），病程中有8例出现纵膈气肿（12%）。影像学征象的单因素分析显示，两组在实变影（58%和29%，P=0.021）、纵膈气肿（23%和5%，P=0.048）上的差异有统计学意义（图3）。因患者缺乏肺活检病理，仅根据临床和影像学检查排除6例不确定分型的，最常见的影像学分型是NSIP（46%），其次是NSIP+OP（18%）、OP（15%）、AIP（9%）和UIP（3%）。在影像学分型方面，非RP-ILD组大多为NSIP（63%），两组在NSIP和AIP分型上的差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。图4、图5为2例典型影像学征象。

图3 RP-ILD组和非RP-ILD组各种影像学表现Fig 3 Imaging signs in RP-ILD group and non-RP-ILD group

MDA5相关皮肌炎患者出现RP-ILD的多因素分析RP-ILD组和非RP-ILD组在CADM发生率、早发ILD发生率、病初低氧血症、淋巴细胞总数、CD3+CD4+T计数、IgM、ALP、病程中纵膈气肿发生率、AIP分型方面差异有统计学意义。将CADM、早发ILD、CD3+CD4+T细胞计数下降（＜0.4×109/L）、病初低氧血症、纵膈气肿等6个分类变量纳入多因素分析，将是否出现RP-ILD作为因变量，采用二元Logistic回归分析，显示CD3+CD4+T细胞计数下降、病初合并低氧血症是患者出现RPILD预后不良的因素（表4）。

表3 RP-ILD组和非RP-ILD组影像学检查比较Tab 3 Comparison of imaging examination between RP-ILD group and non-RP-ILD group ［n（%）］

图4 1例44岁女性患者治疗前后的影像学表现Fig 4 Imaging finding of a 44-year-old female patient before and after treatment

图5 1例65岁女性患者治疗前后的影像学表现Fig 5 Imaging finding of a 65-year-old female patient before and after treatment

MDA5相关皮肌炎患者死亡情况分析67例患者中，29例（43.3%）死亡，均死于ILD及其并发症。26例RP-ILD患者中有23例在诊断后4个月内死亡，3例经治疗后病情控制，41例未出现RP-ILD的患者中，3例在病情控制半年到1年后，激素及免疫抑制剂减量过程中出现ILD进展死亡，3例在治疗过程中出现重症感染死亡。死亡时患者的平均年龄为54.7（39～86）岁，诊断至死亡的平均时间为2.8（0.5～14）个月。对性别、年龄、病程、关节痛、皮肌炎分型、发热、皮肤溃疡、皮疹类型、早发ILD、ALT、AST、LDH、ALP、GGT、ALB、免疫球蛋白、补体、CK、血沉、CRP、淋巴细胞分类计数、抗MDA 5抗体、RO52抗体、病初低氧血症、ILD类型等39个因素进行单因素分析，发现年龄、病初合并低氧血症、淋巴细胞总数、CD3+CD4+T细胞计数、CD3+CD8+T细胞计数、抗MDA 5抗体滴度、影像分型为AIP等7个因素差异上的有统计学意义（表5）。排除年龄和抗MDA 5抗体滴度等混杂因素后，病初低氧血症和CD3+CD4+T计数与死亡风险相关（表6）。

表4 MDA5相关皮肌炎患者出现RP-ILD的预后不良因素分析Tab 4 Analysis of poor prognostic factors for RP-ILD in patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

讨 论

抗MDA 5抗体是CADM常见的MSA，该抗体由Sato等［8］于2005年在一名日本患者中首次检出。抗MDA 5抗体相关皮肌炎在亚裔女性中多见，且病情更严重［9］，本组病例男女比例为 1∶2.5，且多为CADM患者（74.6%），虽然很多患者主诉有乏力和肌肉酸痛，但客观检查并无肌力下降或仅有轻度肌力下降。在出现RP-ILD的患者中CADM比例更高（96.15%），这也和以往研究认为CADM易出现急性ILD相符。本组中，超过半数患者有肝酶（ALT、AST、LDH）升高，但未发现肝功能损害与RP-ILD相关。Nagashima等［10］研究发现，肝功能损害是抗MDA 5抗体阳性的CADM患者常见的肌肉外表现，但与急进性死亡无关。

亚裔成人抗MDA 5抗体相关皮肌炎患者的ILD发生率高达90%～95%［11］，部分患者早期出现RP-ILD，是最主要的死亡原因。本组中所有患者均合并ILD。病初低氧血症和CD3+CD4+T降低是出现急进性进展及死亡的预后不良因素。本组出现RP-ILD的26例患者中，17例在就诊时合并严重低氧血症，虽经呼吸支持，强化免疫抑制及大剂量激素治疗，症状无好转，短期内死亡（2周至4个月），死亡率高与急进性病程及治疗时间有关，若已出现低氧血症甚至呼吸衰竭，则治疗反应极差。在自身免疫性疾病中，外周血淋巴细胞亚群的评估可用于指示疾病活动及判断预后，CD3+CD4+T作为辅助性T细胞在免疫疾病中发挥重要作用。有研究报道，合并ILD的抗MDA 5抗体阳性皮肌炎患者肺泡灌洗液中存在大量淋巴细胞，且CD4/CD8比例升高［12］，推测大量血清中的CD4淋巴细胞迁移到肺泡，激活细胞因子形成炎症风暴，最终导致呼吸衰竭而死亡。同时，CD4+T细胞降低增加了机会性感染的风险，本组有3例患者病初未出现RP-ILD，但后期出现重症感染死亡，这3例患者初诊时CD4+T均＜0.3×109/L。皮肌炎合并ILD患者后期常继发真菌感染（主要白念和卡肺），这也是导致死亡的重要原因，建议CD4+T低下患者可预防性使用复方磺胺甲恶唑。血清抗MDA 5抗体滴度被认为与疾病活动性显著相关，且可作为评估疗效的指标［13］。高滴度的血清抗MDA 5抗体和急性死亡相关，低滴度的慢性病程患者预后和无抗MDA 5抗体的皮肌炎患者类似［14］。我们的单因素分析也发现抗MDA 5抗体滴度增高和死亡风险相关。近期报道显示，RO52、抗MDA 5抗体双阳性的皮肌炎患者较单纯抗MDA 5抗体阳性的患者预后更差，死亡率更高［15-16］。本组中70.1%的患者抗MDA 5抗体、RO52双抗体阳性，但并未发现RO52抗体与死亡的相关性，有待今后延长随访时间、扩大样本量继续观察。

表5 MDA5相关皮肌炎患者死亡相关的单因素COX分析Tab 5 COX single factor regression analysis of death-related factorsin patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

表6 MDA5相关皮肌炎患者死亡风险的多因素COX分析Tab 6 COX multivariate regression analysis of death-related factors in patients with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis

病理学研究表明［17］，NSIP和OP是DM-ILD最常见的类型，且NSIP和OP常共存。本组67例患者的HRCT表现，以磨玻璃影和网线状影发生率最高，符合NSIP的分型。RP-ILD组实变影更多见，提示肺泡渗出明显，符合OP、NSIP+OP分型，少数RP-ILD患者在初诊时有明显咳喘、发热，影像学表现为广泛的磨玻璃影和实变影，分型为AIP，均在短期内死亡。Meta分析显示［18］，抗MDA 5抗体相关皮肌炎患者纵膈气肿发生率明显增加，常和不良预后相关。推测其发生机制是肺泡损伤导致其膨胀，气体从肺泡进入间质，然后沿脉管系统向肺门和纵膈流注。本组中有8例（11.9%）在病程中出现纵膈气肿，其中6例发生RP-ILD死亡，纵隔气肿与RP-ILD风险相关。

抗MDA 5抗体相关皮肌炎合并RP-ILD目前缺乏统一的治疗方案，多基于经验性治疗。文献报道较多的是大剂量激素联合钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺三联方案。一项日本的多中心前瞻性研究显示，在RP-ILD早期给予三联方案可显著提升6个月生存率［19］。有小样本研究提示对于激素和免疫抑制剂无效的RP-ILD患者，加用托法替布可改善预后［20］。仁济医院的一项单中心研究也表明，托法替布可以显著提高早期抗MDA 5抗体相关CADMILD患者的生存率［21］。本组中部分患者就诊时皮疹轻微，但已有明显低氧血症甚至呼吸衰竭，给予三联方案效果欠佳，短期内死亡，所以对于此类患者，临床上应给予足够重视，早期完善CT、肌炎抗体、淋巴细胞免疫功能、血气、肺功能等，综合评估病情，早期诊断，精准干预，提高生存率。

作者贡献声明童奕 数据采集，论文构思、撰写和修订。张昕 数据采集和整理。梁军 论文构思和修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。