阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的Meta分析

林存山，刘洁，杨晓莉

作者单位： 810000 西宁市，青海省人民医院神经内科(林存山、杨晓莉)，急诊内科(刘洁)

急性脑梗死是一种严重影响人类健康的疾病，具有高致残率、高病死率和高复发率的特点。针对急性脑梗死，静脉溶栓是目前最有效的治疗方法之一。作为急性脑梗死溶栓的常用药物，阿替普酶溶栓后出现脑出血转化、缺血再灌注损伤等不良反应严重影响溶栓的成功率。而依达拉奉能够减轻再灌注损伤，抑制阿替普酶诱导出血转化，并通过清除氧自由基等发挥脑保护的作用。本文通过检索PubMed、VIP、CNKI数据库，对阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死随机临床对照试验进行Meta分析，系统评价阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：(1)干预措施及研究类型：依达拉奉联合阿替普酶治疗急性脑梗死的随机临床对照试验；(2)纳入患者类型：符合脑梗死诊断标准[1]；无溶栓禁忌证，患者及家属了解溶栓相关事宜，并签署知情同意书；(3)结局指标：参照全国第4届脑血管病学术会议制定的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准，结局指标主要包括基本痊愈率、显效率、有效率、总有效率、不良反应、NIHSS评分。排除标准：(1)排除重复文献、纳入研究较少、结局指标不符合的文献；(2)有脑梗死静脉溶栓禁忌证等患者，如严重肝肾功能不全、精神疾病、颅内出血等病史等，详见2007年美国成人缺血性脑卒中急性期处理指南制定的标准[2]。

1.2 文献检索 检索“急性脑梗死”“阿替普酶”“依达拉奉”及其同义词、商品名，计算机检索中文科技期刊数据库(VIP,1989-2019.03.10)、中国知网(CNKI,1980-2019.03.10)、PubMed(建库-2019.03.10)，并手工筛查纳入文献的参考文献。

1.3 资料提取 根据Cochrane系统评价手册5.0版制定质量评价提取表，指标包括随机、分配隐藏、盲法、资料的完整性、选择性报道和其他偏倚。制定基本特征数据提取表，提取内容主要包括：文献信息、患者信息、干预措施、方法学特征、研究结果等。

1.4 统计学方法 2名操作者独自完成文献筛选、质量评价和数据提取，分歧通过讨论或提交第三方处理。应用RevMan 5.3分析软件进行统计分析。分类变量采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义；连续性变量采用标准平均差(SMD)其95%可信区间(CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义。异质性分析采用卡方检验，P>0.10为研究间无异质性，反之亦然。并通过亚组分析(不同对照组干预措施)或敏感性分析(不同统计分析模型)，探索异质性的可能原因。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 将3个数据库检索得到的171篇文献，按照排除标准进行筛选，最终纳入8项研究[3-10]筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征 8项研究的患者数量在50～115例范围内；试验组均采用依达拉奉用量均为30 mg，阿替普酶0.6～0.9 mg/kg，治疗时间为7～14 d。有5项研究[3-7]报道了依达拉奉联合阿替普酶治疗急性脑梗死患者的总有效率、显效率、有效率的结果；所有研究均报道了NIHSS评分；2项研究[4，7]道了有不良反应发生。各研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的8项研究均为随机对照试验，均有详细的纳入/排除标准，结局指标数据完整，但均未报道随机分配方法。7项研究[3-9]报道基础治疗情况，8项研究均报道未发现有其他偏倚来源。纳入研究的方法学质量评价见表2。

表2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：5项研究[3-7]报道了总有效率结果。

异质性检验结果:χ2=9.10，P=0.06，I2=56%，各研究间有异质性，应用随机效应模型分析，见图2。由图2可知，Z=4.92，P<0.00001,[RR=1.31，95%CI(1.18,1.46)]。结果表明，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的总有效率高于单用组，且差异有统计学意义。

图2 2组治疗急性脑梗死总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 基本痊愈率：3项研究[4，6-7]报道了基本痊愈率结果。异质性检验结果:χ2=0.75，P=0.69，I2=0%，各研究间具有同质性，应用固定效应模型分析，见图3。由图3可知，Z=1.65，P=0.10,[OR=1.72，95%CI(0.90，3.26)]。结果表明，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的基本痊愈率高于单用组，差异有统计学意义。

图3 2组治疗急性脑梗死基本痊愈率的Meta分析森林图

2.4.3 显效率：5项研究[3-7]报道了显效率结果。异质性检验结果: χ2=2.16，P=0.71，I2=0%，各研究具有同质性，应用固定效应模型分析，见图4。由图4可知，Z=3.00，P=0.003，[OR=2.03，95%CI(1.28，3.23)]。结果表明，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的显效率高于单用组，差异有统计学意义。

图4 2组治疗急性脑梗死显效率的Meta分析森林图

2.4.4 有效率：5项研究[3-7]报道了有效率结果。异质性检验结果：χ2=7.81，P=0.10,I2=49%，各研究间具有同质性，应用固定效应模型分析，见图5。由图5可知，Z=0.01，P=0.99，[OR=1.00，95%CI(0.66,1.51)]。结果表明，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的有效率高于单用组，差异有统计学意义。

图5 2组治疗急性脑梗死有效率的Meta分析森林图

2.4.5 NIHSS评分：8项研究[3-10]均报道了NIHSS评分结果。异质性检验结果:χ2=130.63，P<0.00001,I2=95%，表明各研究间有明显异质性，用随机效应模型分析，见图6。由图6可知，Z=4.13，P<0.00001,[RR=-1.69，95%CI(-2.5，-0.89) ]。结果表明，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的NIHSS评分低于单用组，差异有统计学意义。

图6 2组治疗急性脑梗死NIHSS评分的Meta分析森林图

2.4.6 不良反应发生率：2项研究(4、7)报道了不良反应发生率。不良反应包括脑出血、一过性肝功能损害，对症处理后均恢复，试验组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性脑梗死患者在溶栓时间窗内给予阿替普酶，阿替普酶通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并在血栓部位激活纤溶酶原，从而溶解局部血栓，使梗死部位血管再通[11-13]。依达拉奉具有强效的抗氧化能力，而且能够高效通过血脑屏障，通过清除氧自由基抑制脂质氧化反应，抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶，减轻氧化应激对血管内皮的损害，并抑制迟发型神经元死亡。大量临床研究表明阿替普酶联合依达拉奉能够明显降低溶栓后颅内出血、脑缺血再灌注损伤、血管再闭塞等溶栓并发症的发生[14-15]。

在脑缺血、溶栓后脑再灌注过程中，促炎因子大量释放纤溶酶、水解酶，使金属机制蛋白酶活化、含量增加，活化的金属机制蛋白酶加快血管基底层及内皮细胞中紧密连接蛋白降解，血脑屏障通透性增加，导致脑水肿及甚至出血转化。同时氧化应激反应通过活性氧直接损伤细胞膜中的脂质、蛋白质及蛋白质酶类、DNA，还可通过转录因子影响NF-KB直接造成细胞损伤。金属基质蛋白酶和氧化应激同时也可诱发细胞凋亡[16-19]。Lukic-Panin等[20]研究显示，依达拉奉能够有效减少金属基质蛋白酶的表达及氧化应激对血脑屏障的破坏。紧密连接中的闭合蛋白和胶原蛋白，在单用RT-PA溶栓中表达降低，而在阿替普酶联合依达拉奉组中明显修复。

溶栓后颅内出血是溶栓最常见的并发症，溶栓治疗导致颅内出血的机制尚不清楚，可能与血脑屏障破坏、血管壁损伤、溶栓药物继发的纤溶作用等有关。Yagi等[21]研究证明依达拉奉通过抑制血管内皮细胞中金属机制蛋白酶和NF-KB的表达，降低氧化应激对脂质、DNA、蛋白质的损害，保护血脑屏障。减少溶栓后颅内出血的发生。Yamaguchi等[22]大规模队列研究也显示阿替普酶联合依达拉奉可以有效改善闭塞动脉的再通率，减少溶栓后36 h颅内出血的发生率。从而提高溶栓的安全性。

本研究通过对阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床对照研究数据进行归类提取、有效指标合并、异质性检验等，从而对阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的综合效应进行定量分析。研究结果显示，阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的总有效率、显效率、有效率、NIHSS评分明显优于单用阿替普酶或常规治疗。安全性方面，仅有2项研究[4，7]报道了不良反应，主要包括脑出血、一过性肝功能损害等，无详细报道不良反应病例，试验组和对照组差异无统计学意义。

但本研究纳入对象的数量、质量、研究样本数等均有局限性，对研究结果的可靠性产生了一定的影响。阿替普酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效和安全性，有待大样本随机对照试验进行进一步评价。