肥胖症的治疗进展

董姝岐 时雨杰 刘 畅

中国药科大学 生命科学与技术学院 江苏 南京 211198

随着经济社会的发展与进步，肥胖的患病率已达到大流行病水平，业已成为当今世界的主要健康和社会经济问题。据统计，自1975年至今，已有73个国家的肥胖率翻了一番，全球肥胖男性比率从3.2%上升到10.8%，女性肥胖率则从6.4%上升到了14.9%。发达国家的成年人超重比例增加了28%，而发展中国家的这一数据则大幅增加了近60%，同期没有任何国家报告超重率下降。高体重指数(Body mass index，BMI)在全球造成了约400万人死亡和高心血管疾病负担，肥胖、肥胖相关的非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和2型糖尿病在世界范围内的发病率急剧上升。据估计，平均每个肥胖病人每年的医疗费用比健康人高出1429美元，对个人和国家的经济以及社会卫生事业造成了严重的负担[1]。

1 肥胖的定义

早先人们对于肥胖的定义很广泛，一定程度的超重或者脂肪层过厚都可被定义为肥胖患者。随着时代的进步，人们对于肥胖的定义逐渐标准化和数据化，现在人们普遍将BMI作为衡量肥胖的标准。根据世界卫生组织的标准：BMI (kg/m2)小于18.5为体重不足，18.5到24.9为正常体重，大于25.0小于29.9为超重，大于30.0为肥胖；且WHO将肥胖根据BMI划分为I级(30-34.9 kg/m2)、II级(35-39.9 kg/m2)和III级(40-49.9 kg/m2)。随着研究的进一步深入，研究人员发现BMI在个体水平上不是一个足够敏感的疾病风险标准。有研究表明，在相同的BMI情况下，具有腹部肥胖遗传倾向的个体未来患心脑血管疾病和二型糖尿病的可能性是正常个体的两倍。肥胖的其他指标，包括身体脂肪、腰围和腰臀比，正在肥胖的诊断和治疗中起着越来越大的作用。半个多世纪前，人们就认识到脂肪组织分布对代谢并发症的重要性，并将脂肪组织优先聚集在躯干周围的中心性肥胖确定为与代谢疾病相关的肥胖形式。此后的多项研究也表明体型和脂肪组织分布是心脑血管疾病和二型糖尿病的重要预测因素。由于不同人种脂肪分布的倾向不同，虽然BMI大于30 kg/m2在美国白种人和非裔美国人中代表肥胖，但在亚洲、中东和地中海地区，BMI大于25 kg/m2通常就代表了肥胖。在任何给定的BMI下，高WC和腰臀比都可能使肥胖所导致的风险进一步增加。所以，采取科学的方式定义肥胖有助于人们解决日益严重的肥胖问题[2]。

2 肥胖的治疗手段

2.1 药物治疗 自工业化革命以来，随着生产力水平和粮食产量的提高，人们对于体重管理的需求也越发迫切。各种减肥产品层出不穷，但是人们在追求纤细体型的同时却忽略了很多药物对于身体的副作用。因此，减肥产品的发展史也是人们对于代谢疾病的认知史。历史上有许多药物曾被用于减肥，但是因为各种各样的副作用被禁用。自20世纪90年代中期颁布标准指导方针以来，FDA批准用于治疗肥胖的药物标准一直很严格。减肥药必须在1年内使具有统计学意义的安慰剂调整后的体重减轻5%，或35%的患者达到5%的体重减轻(至少是安慰剂的两倍)。此外，FDA还要求药物显示代谢生物标志物改善的证据，包括血压、血脂和血糖水平。目前的抗肥胖药物主要作为限制饮食热量和增加体力活动的慢性体重管理的辅助手段，受众为BMI大于等于30 kg/m2或BMI为27 kg/m2且至少有一个体重相关的并发症,如糖尿病、高血压、高脂血症或睡眠呼吸暂停的成人。目前,有六个主要的FDA批准的抗肥胖药物：芬特明、奥利司他、缓释的芬特明-托吡酯联用、氯酪蛋白、缓释老纳曲酮-安非他酮联用和利拉鲁肽。这些药物除了奥利司他减少脂肪的吸收以外，大部分通过中枢神经系统通路来降低食欲或增强饱腹感[3]。

2.2 最新研究成果 虽然经典的减肥药在体重管理方面均有疗效，并且在一定范围内耐受良好，但这些药物都有其不足之处。主要针对于中枢神经系统的减肥药物大多数都有副作用，且这些药物通常只针对脂质代谢的一个通路，不足以进行全面调控。由于肥胖治疗药物严重的副作用和有限的治疗效果，许多研究相继开展。然而，目前研究领域却未出现针对肥胖行之有效的治疗方法，这促使了研究人员探索新的治疗领域。

2.2.1 中草药单体 传统中医药历史悠久，具有独特治疗体系和多种草药疗法，是替代与补充医学的优秀代表，理论完整，资源丰富，正在成为治疗肥胖替代和补充药物的希望来源。但是中药组成复杂，有效成分含量低等缺点让中药治疗一直无法跻身主流医学。近年来，研究人员致力于开发中药的有效成分，用中药活性小分子替代传统中药，明确了治疗成分，提高了治疗效果，且成分天然副作用小，使得中药治疗向精准化、体系化发展[4，5]。

Yoon等在山楂叶、柑橘皮和枸杞中发现了共性的小分子化合物HT048，将该化合物按一定比例掺于饲料中便可以降低高脂饮食大鼠的肥胖水平，缓解脂肪肝和胰岛素抵抗水平[6]；来自香蜂叶的草本提取物ALS-L1023不仅可以抑制内脏肥胖，还可以降低雌性肥胖小鼠血糖并缓解胰腺功能障碍。这些结果表明，ALS-L1023可能在预防肥胖绝经期女性的内脏肥胖和胰岛素抵抗方面有效[7]；檞皮素，即3,3,4,5,7 -五羟氟酮，是一种分布广泛的黄酮类化合物，这种化合物存在于水果和蔬菜中，如刺山柑、辣椒、红洋葱等，也存在于许多坚果、种子、树皮、花朵和叶子中。研究表明，QT可与自由基发生反应直接抗氧化应激清除ROS，从而降低炎症，缓解肥胖[8]；齐墩果酸是中药油菜、女贞等的主要活性成分，是一种天然的三萜化合物，广泛存在于许多食品(植物油)中。OA可以显著改善肥胖及其代谢疾病的相关代谢指标，具有较强的肥胖治疗潜力。本实验室的前期研究发现，OA可通过调控miR-98-5p/PGC-1β轴显著改善脂肪肝，起到降血脂的作用[9]；麦冬皂苷D是从植物麦冬根中提取的甾体苷类活性成分，是一种含有几个糖苷键的皂苷，可调节多种生理过程。本课题组此前的研究表明，麦冬皂苷D通过改变小鼠肠道微生物群结构缓解了高脂饮食引起的代谢综合征[10，11]；京尼平是一种环烯醚萜糖苷苷元，是栀子果实的主要成分，已被证明和调节脂质代谢密切相关，具有治疗肥胖的潜力。研究发现，京尼平通过调控miR-142a-5p/SREBP-1c轴，逆转了高脂饮食诱导的小鼠糖脂代谢异常，因此，它可能是针对肥胖的一种额外的治疗干预手段[12-14]然而，中草药单体虽然安全性较强，其本身还是具有小分子药物所具有的无法进行全面调控的缺陷，为了治疗肥胖，研究人员将目光投向了材料领域。

2.2.2 纳米材料靶向递送系统与脂肪组织 纳米材料在新型治疗方式的发展中具有广阔的应用前景。基于纳米颗粒体系独特的物理、化学和生物特性，以及简单、经济的合成方法，纳米颗粒在医药领域的潜力得到了深入的研究。纳米颗粒具有选择性靶向能力，并以脂肪细胞或免疫为靶标，可避免首过效应、改善药物的溶解度、实现组织特异性分布、缓解常规药物的系统毒性并最终提高治疗指标[15，16]。重要的是，纳米药物能够通过增强穿透性和保留效应被动地靶向组织。靶向纳米系统能够在局部组织中特异性地提供治疗药物，降低药物对健康组织的毒性，并且在非常低的剂量下发挥作用[17，18]。在一项基于罗格列酮治疗肥胖的研究中，研究人员为了避免罗格列酮肝毒性、钠潴留和贫血等副作用，以巨噬细胞系统为靶点设计了一种200 nm的包裹罗格列酮的PLGA/PVA纳米球，减轻了肥胖小鼠白色脂肪组织和肝脏的炎症，并减轻了由罗格列酮造成的大部分副作用[19]然而，由于纳米材料在药代动力学和潜在毒性方面的未知风险，距离实际应用还有相当长的一段距离。

由于脂肪组织在肥胖的发生和进展过程中处于核心位置，因此其也成为了肥胖治疗中的热门靶点。在体型纤瘦的人体中，由于生理性别的差异，脂肪组织通常占总体重的20-28%，而肥胖状态下可占体重的80%。脂肪组织的功能各不相同，并且其功能取决于脂肪库的类型和解剖位置[20]。人体内存在三种脂肪组织：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪组织。脂肪组织绝不是“单纯”的能量储存库，它可能是人体最大的内分泌器官，可以调节包括代谢稳态、食欲、血管生成、免疫和心血管系统在内的一系列生理功能[21，22]。白色脂肪具有独特的脂质储存能力，可防止异位脂质沉积和脂毒性，在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用[23]。肥胖和脂质营养不良等代谢紊乱的病理基础是脂质储存和动员之间的精确平衡被破坏，导致全身脂质分配功能障碍和异常。白色脂肪中的脂肪分解是对营养信号的响应，有助于调节动物体内的脂质代谢从而影响体重[24]。

3 展望

随着社会的发展和工业的进步，人们生活中的食品添加剂正逐步被工业化产品所取代。其中以玉米糖浆为代表的甜味剂正占领着食品市场。和传统的糖类添加剂白砂糖不同，玉米糖浆的主要成分为果糖，其进入机体后可直接被肝脏中的果糖激酶转化为果糖-1-磷酸，从而快速转化为脂质堆积在肝脏等有害部位[25]。与此同时，果糖的高升糖指数会让人们更易产生饥饿感，从而频繁地摄入高糖高脂饮食，形成恶性循环。值得未来研究的关键领域包括：检查不同类型的糖对人们健康结果的影响；研究以不同剂型摄入的糖对健康的影响。此外，随着减肥代糖的兴起，对于可食用人工甜味剂如阿斯巴甜、赤藓糖等作为糖的长期替代品对人们健康影响的研究也必须提上日程。

由于经济社会的快速发展和人们生活方式的改变，代谢性疾病的发病率正以惊人的速度逐年上升，这不仅为医药行业工作者，更为全人类敲响了警钟。本文综述了肥胖的定义、现有治疗药物和肥胖治疗的最新进展。可以看出，肥胖的治疗手段正在朝着个体化、精准化、系统化方向发展，由于肥胖发生的多原因和复杂机制，综合治疗策略与方法可能是未来的必然方向与趋势。